根据病理学上的差别，肺癌可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌又可细分为腺癌、鳞癌和大细胞癌。肺癌是当今全球范围内危害性最大的疾病之一，其中非小细胞肺癌患者的五年存活率仅为15%左右，而小细胞肺癌患者的存活率则更低。数十年来肺癌的致死率居高不下，其主要原因是由于缺乏有效的早期诊断和晚期治疗手段；进一步加深肺癌发病的分子机制研究将会改善这一现状。 本课题组主要致力于肺癌发生、发展以及转移过程中的分子机理研究。我们通过对肺癌患者临床样本、人肺癌细胞株模型以及肺癌动物模型的整合性研究，寻找并鉴定能够对肺癌患者进行早期诊断的有效生物学标记物以及在肺癌治疗中重要的分子靶点，并进一步确证其在肺癌发病过程中的功能及其作用机理，以期为肺癌的临床诊治提供理论基础和新的策略。 人类肺癌相关基因的遗传学改变 癌症是正常细胞发生基因改变所引起的疾病，过去几十年的研究发现，包括癌基因、抑癌基因和DNA修复基因在内的一系列基因的改变与癌症的发生发展是密切相关的。为了鉴定与肺癌发病阶段相关的基因改变事件，我们与医院合作收集了不同病理分期的中国肺癌患者肿瘤样本，并进行基因组测序、基因表达谱及基因拷贝数变化的分析。通过整合性的生物信息学分析，我们将寻找与肺癌发生、发展以及转移相关的基因，并在体外肺癌细胞株模型和体内小鼠模型中验证这些基因的功能，阐明其作用机理。我们期望这些研究结果最终会对肺癌的临床研究包括肺癌的分子靶向治疗和患者预后评估起到意义深远的作用。 人类肺癌的动物模型 临床研究存在着高度的复杂性和不可操作性，因此建立能够真实地模拟人类肺癌发生、发展及转移的小鼠模型是目前亟需解决的问题。在过去的几年里，我们主要利用体内动物模型来研究肺癌发生、发展和转移相关的生物学过程。基于在人类肺癌研究中发现的某些关键原癌基因的突变，如EGFR和HER2激酶结构域的突变，我们建立了若干个可用强力霉素诱导基因表达的肺癌小鼠模型。为了更好地模拟人类肺癌的遗传学改变，我们目前正在建立一种更为复杂的动物模型，该模型的构建原理基于人类肺癌发生、发展过程中并行发生的癌基因或抑癌基因的改变。此外，通过对中国肺癌患者肿瘤样本的基因改变进行系统性分析，我们将寻找一些在肺癌发病过程中起重要作用的基因；利用条件性基因敲除、基因嵌合以及转基因小鼠技术，建立全新的肺癌小鼠模型以便更深入地研究肺癌发病的分子机理。毫无疑问，这些肺癌动物模型将会是我们探索肺癌发生、发展、浸润和转移机制的绝佳研究系统。 肺癌的转移 超过90%的癌症患者死于肿瘤的转移而非原发癌。 大约75%的肺癌患者在早期确诊时已经发生肿瘤的转移。遗憾的是，目前我们对于肺癌转移的机制还知之甚少。通过对人类肺癌样本进行系统性的遗传学分析，我们将寻找并鉴定与肺癌转移相关的基因；同时，我们还将特别关注那些在肿瘤细胞和肿瘤微环境(胞外基质、成纤维细胞和炎症细胞)相互作用中发挥重要功能的基因。在以往的研究中，我们已经鉴定出一个在非小细胞肺癌包括腺癌和鳞癌中高发突变的抑癌基因LKB1，动物模型的研究结果表明LKB1的失活在肺癌的分化、发展，尤其是转移过程中发挥着极其重要的作用；目前我们正在研究LKB1在肺癌转移中的作用机理。 此外，我们课题组的研究兴趣还包括以下几方面：1)寻找和鉴定可用于肺癌早期诊断的血清生物标记；2)研究miRNA在肺癌发生发展过程中潜在的功能和机制；3)研究在肺癌发生发展过程中起关键作用的代谢相关基因。