高密度脂蛋白偶联多聚体胶束共递送siRNA和多柔比星的细胞摄取和逆转耐药效果评价

作者：张春歌; 吴登科; 陈蓉^*; 包健安^*

来源：中国药学杂志, 2020, 55(09): 737-744.

• 多柔比星
• 多药耐药
• 共转运胶束
• 高密度脂蛋白
• 胞内蓄积

目的利用高密度脂蛋白(HDL)作为siRNA载体和多聚体胶束的靶向配体,制备HDL偶联多聚体胶束共递送siRNA和多柔比星(doxorubicin,Dox)载药系统,评价共转运递药系统逆转肿瘤多药耐药,发挥基因与化疗药物协同抗肿瘤的效果。方法将HDL与经胆固醇修饰的siRNA (chol-siRNA)复合形成siRNA/HDL复合物,再与载Dox胶束(Dox/micelle)共价偶联,形成HDL偶联多聚体胶束共递送siRNA和Dox载药系统(siRNA/HDL-Dox/micelle)。考察多聚体胶束在不同p H缓冲液中的粒径变化和稳定性;利用Hep G2/ADM耐药肿瘤细胞模型,考察多聚体胶束的细胞摄取、亚细胞分布和体外抗肿瘤活性;运用RT-PCR与Western blot技术评价siRNA在mRNA水平与蛋白水平上对靶基因的沉默效果。结果 HDL能有效包载siRNA并保护其免被酶解。透射电镜显示,siRNA/HDL-Dox/micelle多聚体胶束外观圆整,粒径分布均匀;并且多聚体胶束在p H5.3缓冲液中粒径增大,电位升高,稳定性下降。siRNA/HDL-Dox/micelle通过HDL包载siRNA的方式,将siRNA递送进肿瘤细胞并在mRNA水平及蛋白水平上有效下调P-gp的表达,从而使细胞内Dox蓄积量升高,抗肿瘤活性增强。结论 siRNA/HDL-Dox/micelle多聚体胶束能够有效递送siRNA与Dox进入肿瘤细胞,成功沉默mdr1基因的表达,从而逆转肿瘤耐药,增强Dox的抗肿瘤活性。

• 单位
  苏州大学附属第一医院