曲古霉素调节肝细胞糖异生的机制研究

作者：史亚男; 穆标; 周晓丽; 闫丽辉; 左湘川; 袁继红

来源：国际内分泌代谢杂志, 2018, 38(02): 84-88.

• 曲古霉素
• 蛋白激酶B
• 叉头转录因子O1
• 糖异生

目的探讨组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂曲古霉素参与调节肝细胞糖异生的机制。方法体外培养人肝细胞系HL7702,分为对照组(5μl DMSO)、胰岛素组(5μl DMSO+100 nmol/L胰岛素)、曲古霉素联合胰岛素组(2 mol/L曲古霉素+100 nmol/L胰岛素)、地塞米松组(1 mol/L地塞米松)、曲古霉素联合地塞米松组(2 mol/L曲古霉素+1 mol/L地塞米松)。采用体外葡萄糖输出、Western印迹和实时荧光定量RT-PCR的方法检测肝细胞体外葡萄糖输出、胰岛素信号分子蛋白激酶B(Akt)、叉头转录因子01(FoxO1)的磷酸化和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)、葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)基因的表达。结果与对照组相比,胰岛素组葡萄糖输出降低(t=5.35,P<0.01),而与胰岛素组相比,曲古霉素联合胰岛素组葡萄糖输出增加(t=-14.049,P<0.01);与对照组相比,地塞米松组葡萄糖输出升高(t=-2.782,P<0.01),与地塞米松组相比,曲古霉素联合地塞米松组葡萄糖输出升高(t=-2.955,P<0.05)。与对照组相比,胰岛素组磷酸化Akt酪氨酸308、磷酸化Akt丝氨酸473、磷酸化FoxO1丝氨酸256蛋白水平均升高(t=-5.356、-5.004、-3.073,P均<0.05),PEPCK和G6Pase mRNA水平均降低(t=5.215、4.777,P均<0.01);与胰岛素组相比,曲古霉素联合胰岛素组磷酸化Akt酪氨酸308、磷酸化Akt丝氨酸473、磷酸化FoxO1丝氨酸256蛋白水平均降低(t=22.152、26.759、3.907,P均<0.01),PEPCK和G6Pase mRNA水平均升高(t=-3.144、-2.819,P均<0.05)。结论曲古霉素能够通过抑制Akt和FoxO1磷酸化活性,促进糖异生调节基因的表达,进而促进肝细胞葡萄糖输出。

• 单位
  天津医科大学代谢病医院; 武汉市汉口医院; 天津市疾病预防控制中心