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摘要
目的探讨清肝化瘀颗粒治疗肝癌的有效成分、作用靶点及可能作用机制。方法通过中药与疾病数据库,运用网络药理学工具筛选清肝化瘀颗粒治疗肝癌的主要有效成分与作用靶点,分析作用靶点的分子机制,构建"中药-成分-靶点-疾病"关系网络。采用体内外实验验证清肝化瘀颗粒核心有效成分苦参碱对肝癌细胞学行为的作用,并检测苦参碱对核心靶点及主要信号通路的调节作用。结果共筛选出清肝化瘀颗粒治疗肝癌的潜在作用靶点86个,富集分析结果显示作用靶点共涉及生物过程20种,细胞组成15种,分子功能20种,以及信号通路20条。利用构建的"中药-成分-靶点-疾病"网络发现清肝化瘀颗粒主要通过槲皮素、木犀草素及苦参碱对肿瘤蛋白p53(tumor protein p53,TP53)、血管内皮生长因子A(vascular endothelial growth factor A,VEGFA)及G1/S期特异细胞周期蛋白D1(G1/S-specific cyclin D1,CCND1)等核心靶点参与细胞凋亡及细胞自噬等与肝癌有关的肿瘤生物学行为发挥治疗肝癌的作用。体外实验发现,清肝化瘀颗粒有效成分苦参碱以剂量相关的方式抑制肝癌细胞的增殖,促进肝癌细胞凋亡,并能调节肝癌细胞氧化应激胁迫标志物,同时可对TP53、VEGFA及CCND1等核心靶点的表达量进行调节。肝癌荷瘤裸鼠实验发现苦参碱对人肝癌细胞Hep G2荷瘤裸鼠具有抑瘤作用,并诱导肝癌细胞凋亡,同时能调节线粒体自噬及线粒体分裂2种线粒体稳态调节过程相关蛋白的表达量。结论清肝化瘀颗粒治疗肝癌的主要机制包括以槲皮素、木犀草素及苦参碱为代表的多成分,以TP53、VEGFA及CCND1为代表的多靶点,以细胞凋亡、线粒体稳态及氧化应激为代表的多通路调节的系统性、协同性作用。
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