不对称催化胺化法制备CGRP受体拮抗剂瑞美吉泮含氟手性片段的合成技术初探

作者：林韦康

来源：浙江化工, 2022, 53(08): 13-18.

• 抗降钙素基因相关肽
• 瑞美吉泮
• 不对称催化胺化
• 偏头痛
• 含氟医药

偏头痛发作时常常令患者痛不欲生，作为降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂的瑞美吉泮能够在2 h内迅速有效地缓解偏头痛相关症状。(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇是瑞美吉泮的关键含氟手性片段，其合成报道较少。为开发其适用于工业化生产的合成技术，以(6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚烷[b]吡啶-5-酮为起始原料、左旋樟脑磺酸铵为普通氨源、氢气为还原剂，在AlⅢ/EDTA络合催化剂的作用下于水相中可发生不对称催化胺化反应，得到(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇的左旋樟脑磺酸复盐，复盐经20%氨水氨解即得(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇和左旋樟脑磺酸铵水溶液。最佳反应条件：反应温度为95℃，反应压力为0.8 MPa，投料比例为n(底物酮):n(普通氨源)=1:1.14，催化剂添加量为底物酮的5%(重量比)，溶剂水的用量为底物酮的4.3倍(重量比)。

• 单位
  宿迁市科莱博生物化学有限公司