氨基酸信号通过抑制SIRT4调控细胞氨脱毒

作者：胡颂华; 冯雨阳; 徐薇; 赵世民^*

来源：中国细胞生物学学报, 2023, 45(06): 829-834.

• SIRT4
• 氨甲酰化修饰
• 尿素循环
• 氨基酸代谢

氨基酸是细胞主要的能源物质之一。然而,氨基酸在代谢过程中产生的氨具有很强的神经毒性,因此其需要在肝脏中被转化成尿素排出体外。已有的研究表明,氨的清除主要是通过尿素循环(又称鸟氨酸循环)来完成的,然而这一代谢通路是如何基于细胞内氨基酸水平的变化来被精确调控目前仍不清楚。该团队发现,线粒体中的SIRT4会作为一个去氨甲酰化酶响应细胞内氨基酸水平的变化来调控氨的清除。机制上,氨基酸代谢产生的氨甲酰磷酸(CP)会通过修饰尿素循环代谢酶(ornithine transcarbamylase, OTC)的307位赖氨酸来激活OTC的酶活,促进氨的清除。当感知到氨基酸不足时,细胞会通过GCN2-Eif2A-ATF4信号通路上调SIRT4的表达,进而去除OTC上的氨甲酰化修饰,关闭尿素循环。针对这一调控机制,该团队发现敲除Sirt4会降低小鼠的血氨水平并且改善四氯化碳诱导的肝性脑病。该研究揭示SIRT4是细胞内氨解毒的一个新的调控因子,且SIRT4有望成为肝性脑病的一个新的干预靶点。

• 单位
  复旦大学附属妇产科医院