靶向 Trk 抗肿瘤药物 larotrectinib 的新合成方法

作者：杨加举; 唐春雷^*

来源：中国药物化学杂志, 2019, 29(01): 38-43.

DOI：10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2019.01.006

• larotrectinib
• 原肌球蛋白相关激酶(Trk)
• 抑制剂
• 合成

目的改进抗肿瘤药larotrectinib的合成路线。方法以4-氯丁酰氯和N,O-二甲基羟胺盐酸盐为起始原料,经取代、格氏交换、缩合、还原、环合、成盐得到2R-(2,5-二氟苯基)吡咯烷,其与5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶反应得到中间体(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶,该中间体经硝化、还原后再与(S)-3-羟基吡咯烷盐酸缩合得到目标物larotrectinib。结果与结论合成larotrectinib的总收率为13.3%(以N,O-二甲基羟胺盐酸盐计),目标物及关键中间体的结构经MS、1H-NMR谱确证。与原研专利路线相比,新合成路线使用了廉价易得的原料,提高了反应收率,优化了反应条件,可为工业化生产提供参考。

• 单位
  江南大学