基于脑脊液药代动力学的培美曲塞应用于肺腺癌软脑膜转移患者鞘内注射化疗的临床研究

作者：谢宇; 郑胜男; 黄明敏; 郭爱斌; 尹震宇; 林永娟^*

来源：国际肿瘤学杂志, 2023, 50(10).

• 肺腺癌
• 脑膜癌病
• 注射, 脊髓
• 培美曲塞
• 药代动力学

目的研究肺腺癌软脑膜转移(LM)患者鞘内注射化疗后脑脊液培美曲塞的药代动力学, 以指导临床鞘内注射化疗的给药方案。方法收集2019年11月至2022年11月于南京大学医学院附属鼓楼医院经Ommaya囊行培美曲塞鞘内注射化疗的肺腺癌LM患者共21例, 根据培美曲塞剂量分为30、40、50 mg组(n=10、n=4、n=7), 各组于首次鞘内注射后0、0.5、1、2、4、6、12、24、48 h留取脑脊液, 每个治疗周期第8天留取脑脊液。采用反相高效液相色谱法测定脑脊液中药物浓度, 明确药物相关药代动力学参数, 比较各剂量组间脑脊液中培美曲塞浓度差异;观察并比较不同治疗周期鞘内注射化疗后脑脊液培美曲塞浓度变化。结果不同剂量组患者首次鞘内注射后0、0.5、1、2、4、6、12、24、48 h脑脊液中药物浓度差异均具有统计学意义(30 mg组:F=20.56, P<0.001;40 mg组:F=27.06, P<0.001;50 mg组:F=28.63, P<0.001), 鞘内注射后0.5、1、2、4、6、12 h与鞘内注射0 h相比, 各剂量组脑脊液药物浓度差异均有统计学意义(均P<0.05)。相较于30 mg组, 50 mg组鞘内注射后1、2、4、6、12、24 h脑脊液中药物浓度增加, 差异均具有统计学意义(均P<0.05)。脑脊液培美曲塞药代动力学分析显示, 30、40和50 mg组药物浓度-时间曲线下面积(AUC)0-∞分别为(5 696.12±283.32)、(7 886.29±396.57)、(14 202.70±440.19)h·mg/L, 差异具有统计学意义(F=1 159.00, P<0.001);与30、40 mg组比较, 50 mg组AUC0-∞增加(均P<0.05);与30 mg组比较, 40 mg组AUC0-∞增加(P<0.05)。3个剂量组半衰期分别为(8.75±0.23)、(11.29±0.59)、(16.42±1.23)h, 差异具有统计学意义(F=206.80, P<0.001);与30、40 mg组比较, 50 mg组半衰期延长(均P<0.05);与30 mg组比较, 40 mg组半衰期延长(P<0.05)。3个剂量组达峰时间分别为(1.55±0.10)、(1.00±0.01)、(1.43±0.11)h, 差异具有统计学意义(F=48.11, P<0.001);与30 mg组比较, 40、50 mg组脑脊液中药物浓度达峰时间变短(均P<0.05)。3个剂量组清除率分别为(7.02±2.46)、(5.80±1.25)、(3.66±1.32)L/h, 差异具有统计学意义(F=6.02, P=0.009);与30 mg组比较, 50 mg组清除率下降(P<0.05)。3个剂量组达峰浓度分别为(540.45±32.25)、(820.75±46.47)、(1 014.78±64.96)mg/L, 差异具有统计学意义(F=207.70, P<0.001);与30、40 mg组比较, 50 mg组的达峰浓度增加(均P<0.05);与30 mg组比较, 40 mg组达峰浓度增加(P<0.05)。动态监测4个治疗周期鞘内注射化疗后脑脊液药物浓度, 其中30 mg组脑脊液浓度分别为(13.76±4.79)、(11.41±7.08)、(9.41±2.59)、(7.86±4.02)mg/L, 40 mg组脑脊液浓度分别为(14.45±6.59)、(12.87±15.73)、(11.24±2.48)、(9.09±3.38)mg/L, 50 mg组脑脊液浓度分别为(12.94±10.34)、(9.72±7.62)、(8.15±8.17)、(4.34±4.21)mg/L;30 mg组不同鞘内注射周期脑脊液中药物浓度差异有统计学意义(F=4.04, P=0.016), 与第1周期相比, 第3、4周期脑脊液中药物浓度下降(均P<0.05);40和50 mg组不同治疗周期脑脊液药物浓度差异均无统计学意义(F=0.28, P=0.837;F=3.57, P=0.066)。结论反相高效液相色谱法可有效检测脑脊液中培美曲塞浓度, 动态监测脑脊液中培美曲塞浓度可以为肺腺癌LM患者临床鞘内注射化疗给药剂量和治疗周期提供依据。

• 单位
  南京大学医学院附属鼓楼医院