科研之友
微信
新浪微博
Facebook
分享链接
摘要
目的随着老龄化的到来,肾脏疾病的发病率逐年上升,糖尿病肾病和慢性免疫性肾病是导致终末期肾功能不全的最主要病因,严重威胁着我国人民的健康,然而临床上缺乏特异性的针对肾病病理机制的药物,因此开发新的肾脏保护药物是当务之急。方法基于民间用药经验和我们所前期的工作基础,初步发现广泛分布于我国南方的植物圆锥绣球(Hydangea paniculata)茎提取物(简称HP)有肾保护的药理活性。目前提取工艺已经确定,且HP所含的成分90%都已经结构明确,主要为香豆素类衍生物和少部分环烯醚萜类化合物。本实验室通过近10年的研究,利用LPS诱发的脓毒性免疫肾损伤、糖尿病肾病、阳离子白蛋白诱发的免疫性肾病模型,系统性的评价HP对肾脏保护作用的药效。结合药代分析,初步证实了HP中有效成分在体内的代谢产物,明确其发挥药效的物质基础,深入阐明HP肾保护作用的分子机制。结果研究发现,HP对3种肾病模型均展现出良好的治疗效果,分述如下:(1) HP显著降低了LPS诱发的AKI小鼠血中BUN和NGAL的含量,减轻肾病理损伤;显著减轻LPS诱导的肾组织中氧化应激和炎症因子的表达,减少炎性细胞对肾组织的侵润,以及减轻肾小管细胞凋亡(通过抑制caspase家族的剪切激活)。分子生物学研究表明,HP可以显著抑制LPS刺激下巨噬细胞Ana1中NFκB的表达和核转位,抑制Ana1细胞中STAT3的磷酸化;HP对LPS刺激的人肾小管上皮细胞HK2中STAT1和ERK1/2的磷酸化有显著抑制作用,提示这可能是HP发挥抗炎免疫所依赖的信号通路。(2) HP显著改善c-BSA诱导的免疫性肾病大鼠肾功能,显著降低肾病大鼠BUN和SCr,增加肌酐清除率,同时降低了免疫性肾病引起的血中甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇的升高。病理检测证实,HP显著改善了肾小球硬化、系膜增生、肾间质炎性细胞侵润、空泡变性和蛋白管型等病理特征。我们通过全基因组测序和肠道菌群测序,明确了HP的肾保护药效主要来自免疫抑制、抑制纤维化和致病肠道菌群正常化。(3)通过糖尿病肾病模型,证实HP可以显著改善肾病后期的肌酐清除率下降,改善病理中出现的空泡变性。机制研究证实,HP对肾的保护可能来自对TGFβ-Smad信号通路的抑制和Nrf2的激活。另外,研究还提示,HP对糖尿病导致的白内障和心血管损伤也有改善作用。HP的初步药代动力学证实,现HP中主要成分茵芋苷(skimmin)口服生物利用度为14.2%,同时HP中的香豆素类化合物可以在体内代谢成血药浓度相对较高的7-羟基香豆素和6,7-二羟基香豆素,体外证实其具有较强的抗炎和抗氧化活性,为理解HP的体内药效提供了一定的物质基础。结论圆锥绣球作为一个全新的药用资源,对其进行较为系统的肾保护作用研究,具有一定的创新性。HP成为药品注册新政下一个中药1类药物,处于临床前开发阶段。
- 单位
