基于Asn27脱酰胺化修饰探究抑制Aβ42聚合的潜在作用位点

作者：卓越; 周敏; 张涛^*

来源：药学学报, 2020, 55(05): 950-957.

DOI：10.16438/j.0513-4870.2019-0928

• 阿尔茨海默症
• 淀粉样蛋白
• 脱酰胺化修饰
• 分子动力学模拟
• 盐桥
• 药物设计

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease, AD)主要的病理特征表现为β-淀粉样蛋白(amyloid-βprotein, Aβ)在细胞外聚合形成斑块。抑止Aβ分子聚合,阻止Aβ分子聚合形成具有神经毒性的寡聚体是开发治疗AD药物的方向之一。研究表明当Aβ42中Asn27发生脱酰胺化修饰后,能够有效阻止Aβ单体发生聚合,但具体作用机制尚不清楚。针对此问题,本研究采用分子动力学模拟方法,探究Asn27发生脱酰胺修饰对Aβ42单体结构的改变和对聚合的影响。结果表明, Aβ42的Asn27发生脱酰胺化修饰会破坏D23～K28之间形成的盐桥,抑制Turn区域残基形成β转角结构,导致羧基末端(C-terminal region, CTR)与氨基末端(N-terminal region, NTR)区域不能形成反向平行的β折叠,使得Aβ42链内相互作用减弱。Asn27发生脱酰胺化修饰引起结构的改变,导致Aβ42单体间的聚合作用下降,这也与之前的实验结果相符合。D23～K28盐桥的形成对于促进Aβ42单体的聚合具有重要作用,将是针对抑制Aβ42聚合的潜在药物设计位点。

• 单位
  天津医科大学