诃子酸在不同种属肝微粒体中的代谢稳定性和代谢酶表型研究

作者：刘羽康; 张东旭; 李偲; 张志丹; 张爱杰; 董世奇^*; 孙际宾; 樊慧蓉^*

来源：药物评价研究, 2022, 45(05): 864-870.

• 诃子酸
• 肝微粒体
• 细胞色素P450酶
• 代谢稳定性

目的 建立测定肝微粒体孵育体系中诃子酸浓度的方法 ，并比较其在人、犬、猴、小鼠、大鼠肝微粒体中的Ⅰ相、Ⅱ相代谢稳定性及种属差异，确定其在人肝微粒中的代谢表型。方法 将诃子酸与不同种属肝微粒体共同孵育，应用UPLCMS/MS检测孵育液中诃子酸的含量，考察其代谢稳定性及体外动力学参数。采用化学抑制剂法确定其在人肝微粒中的代谢表型。将诃子酸与各CYP450同工酶CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4的特异性抑制剂（α-萘黄酮、香豆素、磺胺苯吡唑、噻氯匹定、奎尼丁、二乙基二硫代氨基甲酸钠、酮康唑）共同孵育，确定其代谢酶表型。结果 诃子酸在Ⅰ相、Ⅱ相孵育体系中均可代谢，在Ⅰ相代谢中，犬肝微粒体孵育与人最为相似，半衰期（t1/2）分别为115.50 min和121.58 min；Ⅱ相代谢中5个种属代谢稳定性均中等，其中猴与人肝微粒体代谢趋势最为相近。诃子酸在人肝微粒中的代谢是由多种CYP酶共同介导的，其中CYP2C9、CYP2E1和CYP3A4是主要的同工酶。结论 建立的UPLCMS/MS方法 简便、快速、专属性强、灵敏性高，可用于肝微粒体孵育体系中诃子酸浓度的测定及体外代谢的研究。诃子酸在人、犬、猴、小鼠、大鼠肝微粒体中代谢存在一定种属差异，且其代谢过程与多种CYP酶相关。

• 单位
  中国科学院天津工业生物技术研究所; 天津中医药大学; 中国医学科学院; 放射医学研究所