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摘要
目的:以阿立哌唑口崩片为对象，采用计算机模型与平行人工膜渗透模型，建立科学、高效的一致性评价体外研究方法，为难溶性药物制剂中关键工艺参数筛选提供方法和数据支持。方法:建立阿立哌唑口崩片在不同pH介质中的体外溶出曲线测定方法；使用GastroplusTM软件建立阿立哌唑口崩片的计算机模型，模拟药物体内释放曲线，与体外溶出曲线的进行相关性分析，确定生理相关性较好的溶出曲线测定方法；采用计算机模型参数灵敏度分析的结果，设计仿制制剂的粒径范围，制备不同粒径的仿制制剂与参比制剂的体外溶出曲线进行比较，确定粒径范围；采用平行人工膜渗透模型对各仿制制剂与参比制剂进行模拟生物等效性预测，考察粒径变化对药物体内吸收的影响，并通过临床试验结果验证生物等效性预测结论。结果:阿立哌唑为pH依赖的难溶性药物；阿立哌唑口崩片在pH 1.2、pH 4.0和pH 4.5介质中的溶出曲线不尽相同，pH 1.2介质中溶出最快，pH 4.5介质中溶出最慢；pH 4.5介质的溶出曲线方法体内外相关性最高(Y=0.005 3X2+0.404 1X-0.068 5,r=0.998 7);各仿制制剂与参比制剂的溶出曲线均相似(f2>50);且采用该粒径范围内的仿制制剂中的1批进行临床试验，结果显示，与参比制剂为生物等效。结论:本文采用计算机模拟结合平行人工膜渗透模型的体外研究方法，建立了体内外相关性较好的溶出曲线方法，并成功指导药物的粒径筛选，确定了工艺参数中药物粒径范围。该方法快速、有效的为仿制药处方工艺筛选提供数据支撑；缩短了仿制药研发的耗时、降低了成本、提高了生物等效性试验成功率。
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单位成都康弘药业集团股份有限公司
