凝血因子Ⅷ产品抑制物发生率及相关临床试验要求

作者：饶亚岚; 熊文翔; 于爱平; 王延琳; 高晨燕^*

来源：中国临床药理学杂志, 2020, 36(18): 2947-2952.

DOI：10.13699/j.cnki.1001-6821.2020.18.055

• 血友病A
• 凝血因子Ⅷ
• 抑制物
• 临床试验
• 暴露日

凝血因子Ⅷ(FⅧ)产品的替代疗法是治疗和预防血友病A患者出血的主要手段,产生抑制物是重要的药物不良反应。本文结合已上市FⅧ产品的临床试验数据及上市后研究的结果,探讨FⅧ产品抑制物发生的特点及相关临床试验要求,为FⅧ产品临床审评及研发提供参考。五项登记和队列研究提供的证据显示,重型血友病A的未经治疗患者(PUPs)接受FⅧ产品治疗50～75暴露日(EDs)的抑制物发生率在26%～45%,国内已进口FⅧ产品在PUPs临床试验的抑制物发生率在此区间范围。FⅧ抑制物虽然在PUPs中较常见,但在暴露日超过150 EDs的先前治疗过的患者(PTPs)中少见。国内已进口的FⅧ产品在重型血友病A的PTPs临床试验的抑制物发生率为0～2.1%。欧洲药品管理局(EMA)在综合分析已有数据后认为,现有证据不能确定不同品牌和类别的FⅧ产品抑制物风险的差异,每种产品的抑制物风险应单独评估。EMA的指导原则要求FⅧ产品上市前及上市后完成至少200例PTPs至少100EDs的临床试验,PUPs纳入上市后疾病登记系统,以监测抑制物风险。美国食品药品监督管理局(FDA)及我国对于FⅧ产品抑制物相关临床试验要求与EMA基本一致。在考察产品抑制物风险时,不仅要关注抑制物发生率,还应具体分析产生抑制物的风险因素,判断检测到的抑制物是否具有临床意义。