雷帕霉素激活M2巨噬细胞自噬影响大肠癌放射敏感性的研究

作者：邵乐宁; 朱宝松; 杨晓东; 曹建平; 邢春根^*

来源：中华放射医学与防护杂志, 2022, 42(09): 657-663.

• 雷帕霉素
• M2巨噬细胞
• 自噬
• 大肠癌
• 放射敏感性

目的探讨雷帕霉素(RAP)激活M2巨噬细胞(type-Ⅱ macrophage)自噬对大肠癌移植瘤放射敏感性的影响。方法经佛波酯(PMA)单独及联合人重组白介素4(IL-4)诱导人单核白血病细胞THP-1分化为M0和M2型巨噬细胞。使用RAP激活M2自噬, 设置巴弗洛霉素(bafilomycin A1)下调M2已被激活的自噬作为对照。将大肠癌LoVo细胞接种于BALB/c-nu/nu裸鼠, 待形成直径10 mm瘤体后, 利用随机数表法, 将18只裸鼠分为M2自噬未激活组、激活组和激活后下调组, LoVo细胞单独成瘤为阴性对照组, 每组6只。对荷瘤鼠行2次8 Gy X射线局部照射, 分析各组间移植瘤放射敏感性的变化。结果 M2巨噬细胞标志物Arg-1、CCL-22的相对表达量显著高于M0巨噬细胞(t=78.77、60.02, P<0.05)。M2自噬未激活组瘤体质量、体积和微血管密度(MVD)[(1.93±0.05)g、(2.14±0.06)cm3、36.37±1.04]较阴性对照组[(1.35±0.05)g、(1.77±0.02)cm3、25.69±1.34]显著提高(t=20.07、14.56、10.92, P<0.05);激活M2自噬后, 瘤体重量、体积和微血管密度均显著下降[(0.89±0.03)g、(1.24±0.01)cm3、13.60±1.52](t=44.37、40.32、21.43, P<0.05)。利用巴弗洛霉素下调M2自噬后, 瘤体质量、体积和微血管密度有所回升[(1.02±0.07)g、(1.37±0.02)cm3、21.06±1.41](t=4.67、13.79、6.23, P<0.05)。与阴性对照组相比, 自噬未激活的M2能够抑制Livin和Survivin在瘤体组织中的表达(t=2.64、7.90, P<0.05);RAP激活M2自噬后, 可进一步下调上述蛋白的表达(t=5.43、9.39, P<0.05)。利用巴弗洛霉素下调M2自噬后, Livin、Survivin表达量均有所回升(t=2.80、3.17, P<0.05)。结论利用RAP激活M2自噬, 可抑制M2促进肿瘤微血管形成的能力, 从而抑制移植瘤生长;同时, 通过下调大肠癌移植瘤中抗凋亡基因Livin与Survivin的表达, 诱导大肠癌移植瘤放疗后凋亡的发生, 提高大肠癌的放射敏感性。

• 单位
  苏州市中医医院; 苏州大学附属第二医院; 苏州大学