异源物代谢的表观遗传学变异影响抗癫痫药3,4-DCPB药物代谢动力学表型个体差异Epigenetic variants of xenobiotic metabolism affect individual differences in antiepileptic drug 3,4-DCPB pharmacokinetic phenotype

作者：逮颖媛; 张梅; 尹胜菊; 董晓娜; 张志远; 程海旭; 屠鹏飞; 窦桂芳; 车永胜; 徐争辉; 徐枫; 王宪; 吕闯; 楼雅卿; 章国良

来源：Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences, 2023, 32(1): 1-16.

• 药物代谢动力学
• 抗癫痫药氯桂丁胺
• 个体差异
• DNA甲基化
• CYP2D6*10携带者
• 表突变
• 临床Ⅰ期剂量递增试验

抗癫痫药物治疗是控制癫痫的主要方法,但由于个体间对药物处置的差异性,患者对目前治疗的反应性并不一致.本研究通过在健康志愿者中进行的临床I期剂量递增试验,考察了遗传和表观遗传变异是否影响抗癫痫药物氯桂丁胺(3,4-DCPB)的药代动力学表型.采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定血浆中3,4-DCPB母药及其主要代谢物M1的浓度.通过基因分型和DNA甲基化水平分析细胞色素P450 2D6(CYP2D6)、CYP2C9、CYP1A2、CYP2C19、CYP3A5、转运体ABCB1(C1236T)、核受体AhR、CAR和PXR的单核苷酸多态性(SNPs).与野生型CYP2D6*11纯合子(广泛代谢型,EMs)相比,变异等位基因CYP2D6*10携带者(中间代谢型,IMs)中,代谢产物M1与3,4-DCPB母药的药时曲线下面积(AUC0-t)的比值更低,血浆半衰期(t1/2)更久,DNA甲基化水平更高.这些数据表明胞嘧啶的丢失(CYP2D6*10,C＞T)所诱导的表观基因突变可能解释3,4-DCPB基因型、表观基因型和药代动力学表型在个体差异之间的关系,为癫痫的个性化治疗提供新的思路.

• 单位
  北京军区总医院; 放射医学研究所; 中国医学科学院; 基础医学院; 天然药物与仿生药物国家重点实验室; 军事医学科学院