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摘要
下颌骨放射性骨坏死(osteoradionecrosis,ORN)是头颈及颌面部恶性肿瘤经放射治疗后常见的严重并发症,治疗棘手、预防困难,发病机理亦不很清楚。二磷酸盐在临床上广泛用于治疗骨质疏松、Paget氏病、多发性骨髓瘤以及恶性肿瘤骨转移。使用二磷酸盐引起颌骨骨坏死称为二磷酸盐相关颌骨骨坏死(bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw s,BRONJ),目前发病机制尚不明确,临床上没有有效的治疗方法。本研究利用小型猪建立颌骨放射性骨坏死及二磷酸盐相关颌骨骨坏死的动物模型,探讨其发病机制,并利用自体或异体骨髓基质干细胞进行治疗。采用单次照射25Gy加拔除放射野内的第一恒磨牙来建立放射性颌骨坏死大型动物模型。在建立小型猪下颌骨放射性骨坏死模型基础上,观察小型猪下颌骨放射性骨坏死早期形态学、分子生物学及微血管变化研究其发病机理。实验组均发生了下颌骨放射性骨坏死,CT显示骨皮质破坏,骨松质变形增厚,骨髓腔与外界相通,病理可见骨质纤维崩解,骨钙化组织减少,超微见凋亡的骨细胞及纤维崩解。下颌骨ORN早期病理学时序有明显变化,早期有明显骨吸收和骨再生等改建表现;15d后骨改建消失、细胞基质崩解与微血管闭塞有关,发现微血管损伤导致低血流在ORN的发生中起关键作用。BMMSCs-HA/TCP复合体回植后,临床观察到皮肤瘘管和破溃消失,皮肤愈合良好;CT示骨质破坏区明显修复,形态接近正常;病理组织学移植部位为骨性愈合,形成典型的板层骨、松质骨和髓腔结构,同时骨质内可见大量新生血管。对照组未观察到明显骨质修复,部分病变加重,HA/TCP材料未能完全吸收,缺损区有大量纤维样组织充填,可见死骨范围扩大。使用二磷酸盐加甲基强的松龙的小型猪,全部出现颌骨死骨,仅使用二磷酸盐50%出现颌骨死骨,并持续8周以上。用二磷酸盐后,其外周血CD4+CD25+T cells,foxp3+T cells水平明显下降,而γδT细胞及IL-17水平有显著的升高。二磷酸盐还引起小型猪的骨髓基质干细胞的增殖及分化能力抑制,免疫调节功能明显下降。在静脉回输异体骨髓基质干细胞后,γδT细胞及IL-17水平有所下降,而CD4+CD25+T cells,foxp3+T cells水平得到一定的恢复。临床检查见死骨消失,粘膜得到愈合。25Gy单一剂量放射小型猪下颌骨配合放射野创伤(拔牙),能建立稳定的下颌骨放射性骨坏死动物模型;微血管损伤导致低血流在ORN的发生中起关键作用;自体BMMSCs体外扩增后与HA/TCP复合移植具有修复小型猪下颌骨放射性骨坏死的疗效,有望成为长期以来临床治疗棘手的ORN提供新的、有效的方法。本研究在大型动物上建立了二磷酸盐相关颌骨骨坏死的动物模型,发现二磷酸盐明显损伤了骨髓基质干细胞生理及免疫调节功能,认为是导致颌骨骨坏死的重要原因。使用异体的骨髓基质干细胞可以治愈二磷酸盐相关颌骨骨坏死,为该临床难题提供可靠的解决方案。
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单位首都医科大学附属北京口腔医院
