作用于DA/5-HT受体亚型的反式-4-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己烷-1-胺衍生物的设计、合成及生物活性评价

作者：牟红; 齐阳历; 陈晓文; 张子学; 李建其^*

来源：中国药物化学杂志, 2022, 32(06): 430-445.

DOI：10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2022.06.002

• 吡啶基哌嗪
• 多巴胺
• 五羟色胺
• 精神分裂症
• 代谢稳定性
• 活性分子

目的 设计合成反式-4-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己烷-1-胺衍生物，进行体外DA/5-HT受体结合实验及肝微粒体代谢稳定性实验，评价其体外抗精神分裂症活性和初步代谢特性。方法 以反式-2-(4-氨基环己基)乙酸乙酯盐酸盐为起始原料，经酰胺化、硼氢化钠还原、甲磺酰化反应，再与吡啶基哌嗪片段进行烷基化反应制备目标化合物。经药效靶点(D2、D3、5-HT1A、5-HT2A受体)、副作用靶点(H1受体)结合实验(单浓度抑制率)进行体外活性初筛，确定优选化合物后，再进行体外受体亲和力(Ki值)复测及人、大鼠肝微粒体代谢稳定性测定。结果与结论共设计合成24个新化合物，其结构经ESI-MS、1H-NMR确证。体外受体结合实验结果显示，化合物1p、1v对D2、D3、5-HT1A、5-HT2A受体均具有较强的亲和力(1p:Ki=0.40、0.43、61.00、3.80 nmol·L-1;1v:Ki=6.70、5.80、22.00、7.60 nmol·L-1);对副作用靶点H1受体的作用较低(10μmol·L-1下抑制率分别为81.2%、83.6%)。同时，1p在肝微粒体上的代谢较稳定(human:t1/2=30.40 min, CL=45.60μL·min-1·mg-1; rat:t1/2=51.40 min, CL=27.00μL·min-1·mg-1),具有作为新型多靶点抗精神分裂症活性分子进一步研究的价值。

• 单位
  中国医药工业研究总院; 上海医药工业研究院; 上海工程技术大学; 化学化工学院