室旁核TLR4阻断改善2型糖尿病大鼠糖代谢及机制

作者：梁伟; 陈艳妹; 齐杰; 康玉明^*

来源：中国老年学杂志, 2023, 43(04): 865-871.

• 2型糖尿病
• 下丘脑室旁核
• Toll样受体(TLR)4
• 糖代谢

目的 聚焦于下丘脑室旁核(PVN)区域，研究中枢Toll样受体(TLR)4阻断对2型糖尿病(T2DM)大鼠糖代谢的影响及探讨相应影响机制。方法 将SD大鼠随机分为：正常对照(NC+PVN vehicle)组、正常干预(NC+PVN TAK-242)组、糖尿病(DM+PVN vehicle)组、糖尿病干预(DM+PVN TAK-242)组。高糖高脂联合小剂量链脲佐菌素(STZ)方法建立T2DM大鼠模型，皮下植入室旁核微型渗透泵(28 d,输注速率0.11 L/h)给予TAK-242(一种TLR4特异性抑制剂)和人工脑脊液；各组大鼠监测体重、空腹血糖(FBG)、葡萄糖耐量试验(GTT)、胰岛素耐量试验(ITT)和丙酮酸耐量试验(PTT)评估体内糖代谢情况；肾交感神经放电检测交感神经活性；Western印迹检测还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶(NOX)4、Cu-Zn超氧化物歧化酶(SOD)、NF-κB通路激活标志物(TH)、谷氨酸脱羧酶(GAD)67蛋白表达；二氢乙淀(DHE)检测PVN中活性氧簇(ROS)水平；免疫荧光检测PVN中TLR4、TH阳性神经元表达数量；免疫组化检测PVN中神经元激活标志物(c-FOS)、NF-κB通路激活标志物(p-IKKβ)阳性神经元表达数量。结果 与正常组相比，T2DM组大鼠体重显著降低，FBG显著升高，体内存在胰岛素抵抗和糖异生紊乱，肾交感神经放电显著增加，PVN内TLR4、TH、ROS、c-FOS、p-IKKβ阳性神经元表达数量显著增多，PVN内NOX4、TH蛋白表达显著升高，Cu-Zn SOD、GAD67蛋白表达显著降低(P<0.05)。经TAK-242治疗的T2DM大鼠体重下降速度显著降低，FBG不断升高趋势被控制，体内胰岛素抵抗和糖异生紊乱显著改善，肾交感神经放电显著降低，PVN内TLR4、TH、ROS、c-FOS、p-IKKβ阳性神经元表达数量显著减少，PVN内NOX4、TH蛋白表达降低，Cu-Zn SOD、GAD67蛋白表达升高(P<0.05)。结论 PVN慢性输注TAK-242可有效阻断下丘脑PVN TLR4的表达，改善PVN内氧化应激和神经元凋亡，改善PVN内兴奋性神经递质和抑制性神经递质失平衡，进而降低交感神经活性，改善T2DM大鼠体内糖代谢。

• 单位
  基础医学院; 西安交通大学; 西安医学高等专科学校