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摘要
针对PD-1/PD-L1免疫检查点的单克隆抗体抑制剂逐渐进入市场并在多种类型的肿瘤治疗中取得一定的积极效果.然而,随着应用范围的不断扩展,抗体药物的局限性以及过多同质化研究等问题逐渐显现出来,小分子化合物抑制剂成为了研究者们关注的新焦点.本文旨在利用基于配体和基于结构的结合活性预测方法实现针对PD-L1靶点的小分子化合物虚拟筛选,从而帮助加速小分子药物的开发.通过从相关研究文献及专利收集PD-L1小分子抑制活性数据集,根据不同分子表征方法和算法构建机器学习活性判定分类模型和活性强度预测回归模型,两类模型从大型类药小分子库(ZINC15)中筛选获得68种高PD-L1抑制活性候选化合物.其中10种化合物不仅具备良好的药物相似性和药代动力学,还在分子对接中与已报道的热点化合物表现出同等水平的结合强度和相似的作用机制,这一现象在后续分子动力学模拟和结合自由能估计中得到进一步验证.本文提出了一个融合基于配体方法和基于结构方法的计算机辅助药物研发工作流程,其在大型化合物数据库中有效筛选出有潜力的PD-L1小分子抑制剂,有望助力加速肿瘤免疫治疗的应用.
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