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摘要
目的 探究内脏脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂(visceral adipose tissue-derived serpin, Vaspin)改善2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)大鼠胰岛β细胞功能的作用机制。方法 采用高脂高糖喂养联合腹腔注射链脲佐菌素的方式建立T2DM大鼠模型，并随机分为T2DM组(n=10)、Vaspin组(n=10),以同周龄正常饲料喂养的SD大鼠为正常对照组(n=10)。记录造模前及Vaspin干预前、干预4周和干预8周时3组大鼠体质量和空腹血糖(fasting blood-glucose, FBG)。Vaspin干预8周时，测定3组大鼠空腹胰岛素(fasting insulin, FINS)、糖耐量与胰岛素敏感性、胰岛β细胞功能及自噬相关蛋白表达水平，观察胰腺组织病理学形态。结果 与正常对照组比较，T2DM组与Vaspin组干预前、干预4周、干预8周时体质量均下降，FBG均升高(P均<0.05);与T2DM组比较，Vaspin组干预8周时大鼠体质量增高，FBG下降(P均<0.05)。组织病理示，正常对照组大鼠胰腺组织正常，胰岛细胞排列均匀、整齐，形态规则；T2DM组大鼠胰岛结构明显破坏，细胞分布不均匀、形状不规则；Vaspin组大鼠胰岛结构损伤、胰岛细胞形态破坏均较T2DM组减轻。干预8周时，与正常对照组比较，T2DM组及Vaspin组FINS降低，腹腔葡萄糖耐量试验(intraperitoneal glucose tolerance test, IPGTT)及腹腔胰岛素耐量试验(intraperitoneal insulin tolerance test, IPITT)血糖曲线下面积均升高(P均<0.05);与T2DM组比较，Vaspin组FINS升高，IPGTT与IPITT血糖曲线下面积均降低(P均<0.05)。高葡萄糖钳夹试验示，干预8周时，Vaspin组葡萄糖输注速率、第一时相及第二时相胰岛素分泌量虽低于正常对照组，但各指标均较T2DM组升高(P均<0.05)。免疫组化及Western blot结果示，干预8周时，与正常对照组比较，T2DM组大鼠胰腺组织中胰岛素表达水平及磷酸化哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(phosphorylated mammalian target of rapamycin, p-mTOR)/mTOR比值均降低，P62、微管相关蛋白1轻链3(microtubule associated protein1 light chain3, LC3)蛋白水平、磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶(phosphorylated adenosine monophosphate activated protein kinase, p-AMPK)/AMPK比值、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值均升高(P均<0.05);与T2DM组比较，Vaspin组大鼠胰腺组织中胰岛素、LC3蛋白水平、p-AMPK/AMPK比值及LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值均升高，p-mTOR/mTOR比值及P62蛋白表达水平均降低(P均<0.05)。结论 Vaspin可通过AMPK/mTOR自噬信号通路增强T2DM大鼠胰岛β细胞自噬能力，进而改善胰岛β细胞功能。
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单位华中科技大学同济医学院附属同济医院; 山西医科大学; 山西医科大学第三医院
