基于计算药剂学探究L-缬氨酸对加巴喷丁稳定性影响的机制

作者：王嘉新; 杨理想; 许莹; 王浩; 栾瀚森^*

来源：中国医药工业杂志, 2019, 50(06): 638-645.

DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2019.06.010

• 加巴喷丁
• L-缬氨酸
• 稳定性
• 氢键
• 复合物
• 能垒
• 计算药剂学

本研究旨在探讨L-缬氨酸(L-Val)对加巴喷丁(1)稳定性的影响,并阐述其机制。通过不同方式(如物理混合、研磨和流化床处理)向1原料药中加入L-Val,并考察不同体系在高温下的稳定性。采用扫描电镜和显微拉曼光谱对不同方法得到的1/L-Val体系进行表征。应用量子化学密度泛函理论结合计算药剂学对L-Val与1分子间的相互作用进行计算模拟。结果表明L-Val能有效抑制3,3’-亚戊基丁内酰胺(2)的生成。将1和L-Val溶液采用流化床工艺处理,可提高1稳定性。通过扫描电镜和显微拉曼光谱观察表明,经流化床喷入L-Val溶液处理的1,在1晶体表面会形成L-Val的覆盖层。经计算机模拟得知,1能通过氢键与L-Val结合形成稳定的复合物,且形成复合物后的过渡态自身缩合能垒由147.86 kJ/mol升高至524.12 kJ/mol,抑制了1自身环合生成2。

• 单位
  上海理工大学; 中国医药工业研究总院; 药物制剂国家工程研究中心