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摘要
目的 探究再生障碍性贫血(aplastic anemia, AA)患者骨髓T细胞差异表达的微小核糖核酸(microRNA,miRNA)和信使RNA(messenger RNA,mRNA)基因，构建互作调控网络并筛选药物，随后评估其治疗方案疗效。方法在基因表达数据库检索并进行综合分析，使用R语言对AA相关miRNA与mRNA进行差异表达分析，并通过miRNet预测差异表达miRNAs(DE-miRNAs)的靶向mRNAs,并与差异表达mRNAs(DE-mRNAs)进行比较与负相关配对，得到失调mRNAs,再对失调mRNAs进行功能基因注释(GO)分析与通路富集(KEGG)分析，构建AA的miRNA-mRNA互作调控网络。采用自主研发的表观精准治疗平台(EpiMed)进行潜在治疗药物预测，并将盐酸二甲双胍纳入新型联合治疗方案中，对入组的40例难治性AA进行临床疗效评估，评估主要指标包括血红蛋白、中性粒细胞绝对值、血小板计数及输血依赖等。结果 差异分析最终获得26个DE-miRNA与168个靶向DE-mRNA,对其进行构建调控网络。GO和KEGG分析结果显示，AA相关失调mRNA可能参与T细胞分化、造血调控、物质代谢等过程，与病毒感染、细胞脂向分化、细胞凋亡以及物质代谢等信号通路相关。通过EpiMed预测得到环孢素A、吗替麦考酚酯、雷帕霉素、二甲双胍、维生素B、白藜芦醇等药物可能具有治疗AA的作用。研究共纳入难治性再生障碍性贫血患者40例，男17例，女23例，年龄14～83岁，治疗前后血红蛋白浓度、中性粒细胞绝对值计数、血小板计数分别为83.5 g/L vs.119.0 g/L、1.600×109/L vs.1.875×109/L、32.5×109/L vs.46.0×109/L,差异具有统计学意义(均P<0.05)。治疗后1、3、6、12个月分别有28例(70%)、28例(70%)、32例(80%)、35例(88%)患者获得血液学反应。结论 本研究构建的T细胞miRNA-mRNA调控网络为研究AA提供了新的视角，临床研究初步验证含盐酸二甲双胍联合环孢素A方案治疗难治性AA安全有效，副作用可接受，为临床治疗再生障碍性贫血提供了新的方法。
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