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摘要
目的 考察红霉素对硼替佐米(BTZ)体外和大鼠体内代谢的影响。方法 采用超高效液相色谱串联质谱(UHPLC-MS/MS)法检测体外孵育体系及大鼠血清中BTZ的质量浓度。建立重组人细胞色素P450酶3A4(CYP3A4)的体外反应体系，考察红霉素对BTZ代谢的影响。以酮康唑为阳性对照，将红霉素与BTZ共孵育，CYP3A4浓度为50 pmol/mL，反应30 min，测定BTZ最大反应速率(Vmax)，并求算米氏常数(Km)。当BTZ浓度为44.36μmol/L时，根据不同浓度CYP3A4抑制剂(0.05,0.1,0.5,1,2,5,10,20,50μmol/L)作用下BTZ的浓度拟合抑制曲线，计算抑制剂对BTZ的半数抑制浓度(IC50)。将30只大鼠随机分为对照组(等量生理盐水)、酮康唑组(32 mg/kg)及红霉素低、中、高剂量组(40,120,240 mg/kg)，均尾静脉注射BTZ 0.15 mg/kg，同时分别灌胃相应药物，分别于注射BTZ后5,15,30 min及1.5,2,3,4,6,8,12,24 h时眼眶采血，绘制BTZ在各组大鼠体内消除的平均血药浓度-时间曲线，计算药物代谢动力学参数。结果 红霉素及酮康唑对BTZ的体外代谢抑制呈浓度依赖性，IC50分别为0.229 8μmol/L和4.863 0μmol/L。与对照组相比，红霉素高剂量组和酮康唑组BTZ的Cmax和AUC0-∞明显增加，分别增加8倍和10倍与11倍和10倍；与对照组相比，红霉素中、低剂量组BTZ的药物代谢动力学参数均显著升高(P<0.05)，但两组间无显著差异(P<0.05)。结论 红霉素明显抑制CYP3A4活性。240 mg/kg红霉素会增加BTZ的血药浓度，40 mg/kg和120 mg/kg红霉素引起BTZ血药浓度波动的风险较小。
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