通道S1–S4显著的动态变化而非静止状态是香草素类配体激活TRPV1的关键因素（英文）

作者：孙萌阳; 张雪; 于彭城; 刘迪; 杨扬; 崔雯雯; 杨晓娜; 雷运涛; 李兴华; 王文辉; 曹鹏; 王恒山; 朱曦; 李昌珠; 王锐^*; 樊瀛哲^*; 于烨^*

来源：Science Bulletin, 2022, 67(10): 1062-1076.

• Ligand-gated ion channels
• TRPV1
• Allostery
• Voltage-clamp fluorometry
• Vanilloid agonist

瞬时受体电位香草素1(TRPV1)通道参与了哺乳动物体内许多重要的生理和病理过程,对其门控机制的全面了解有助于为相关疾病的治疗干预提供可能.近年来冷冻电子显微镜(cryo-EM)技术在结构生物学中取得了惊人的成果,所有TRPV亚型(TRPV1±6)的高分辨率结构也得到了解析:它们都具有高度保守的6个跨膜(TM)结构域(S1±S6),与电压门控离子通道(VGICs)相似.并且,在结合了香草素激动剂(辣椒素或树脂毒素)的TRPV1通道开放结构中, TM螺旋S1±S4形成一束,保持静止状态,这也证明了TRP和VGICs通道功能和门控机制的差异.然而,本研究认为S1±S4的动态变化而非静止是辣椒素激活TRPV1的必要条件.通过荧光非天然氨基酸结合和电压钳荧光测量分析,本研究直接观察到辣椒素结合后S1±S4域的运动.电压钳荧光测量法(VCF)所识别位点的化学修饰、单通道记录、细胞凋亡分析和对一种新激动剂PSFL828作用的探索,共同证实了这种协调的S1±S4运动在辣椒素介导的TRPV1激活中的重要作用.这项研究提出了一个新的见解:与冷冻电镜结构研究的结论不同,香草素激动剂在TRPV1激活过程中也需要S1±S4运动.本文重新定义香草素类激动剂的门控过程并发现了新的非香草素类激动剂,为开发TRPV1调节剂提供了新策略.

• 单位
  南京中医药大学; 上海大学; 上海交通大学; 中国药科大学