罗拉匹坦关键中间体的合成工艺改进

作者：秦若松; 肖国荣; 张连第^*

来源：中国医药工业杂志, 2023, 54(08): 1193-1197.

DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2023.08.007

• 神经激肽-1受体抑制剂
• 罗拉匹坦
• 中间体
• 合成

N-苄氧羰基-L-苯甘氨酸(2)与苯甲醛二甲缩醛缩合，得(2R,4S)-5-氧代-2,4-二苯基噁唑烷-3-羧酸苄酯(3)，将原路线中异丙醚更换成乙腈作为反应溶剂，无需二次反应和打浆，简化了操作，缩短了生产周期。3经取代、还原反应，得(2R,4S)-4-[[(R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]甲基]-5-羟基-2,4-二苯基 唑烷-3-羧酸苄酯(5)。替换原路线经水解再进行Wittig反应的方法，利用半缩醛与醛的平衡，5直接与溴甲烷三苯基膦盐(叶立德试剂)进行“一锅法”Wittig反应，得[(S)-1-[(R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-2-苯基丁-3-烯-2-基]氨基甲酸苄酯(7)，收率由54%提高至90%(以5计)，同时反应时间由24 h缩至6 h。7经氨基脱保护、成盐，生成罗拉匹坦关键中间体(S)-1-[(R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-2-苯基丁-3-烯-2-胺马来酸盐(1)。优化后的工艺总收率达59%，纯度99.8%，更适合工业化生产。

• 单位
  江苏福锌雨医药科技有限公司; 徐州医科大学