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摘要
目的研究地塞米松(Dex)高分子前药(P-Dex)对佐剂性关节炎(AIA)大鼠的疗效及其组织分布。方法于大鼠后足跖皮内注射完全弗氏佐剂建立关节炎大鼠模型,模型大鼠随机分为对照组、实验组和模型组,设健康大鼠空白组(均n=6)。对照组给予地塞米松磷酸钠(Dsp),试验组给予P-Dex,模型组与空白组给予生理盐水。建模前和建模后每3 d测定后肢踝关节直径和足掌厚度,给药后14 d取踝关节组织HE染色评价P-Dex对大鼠关节炎的治疗作用;超高效液相色谱-质谱串联法测定给药后不同时间点模型大鼠血浆、心、肝、脾、肺、肾及踝关节组织中Dex浓度,用DAS 2.0软件计算其药动学和组织分布参数。以踝关节对P-Dex和Dsp的相对摄取率及P-Dex对踝关节靶向效率为炎性关节靶向性评价指标对P-Dex靶向炎性关节特性进行评价。结果试验组给药后8 d踝关节直径及足掌厚度变化值明显小于对照组和模型组(P<0.05);试验组滑膜增生、软骨损坏较对照组和模型组轻,接近空白组。实验组PDex血浆t1/2为32 h,血浆CL为(0.81±0.01)×10-4 L·h-1·kg-1,AUC0-∞为(3 135 973±1 932)ng·L-1·h,是对照组Dsp的350倍。P-Dex主要分布在血浆、脾和肝中,游离Dex在踝关节组织中浓度最高。踝关节组织中P-Dex相对于Dsp的相对摄取率为1.22;Dsp和P-Dex靶向踝关节效率分别为9%和82%。结论 P-Dex具有较Dsp更为持久的抑制炎症作用,能够靶向于踝关节炎症部位,并在炎症部位选择性释放Dex。
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