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摘要
目的考察HK-5在人、SD大鼠、比格犬、小鼠和猴肝微粒体中的代谢稳定性;测定人肝微粒中HK-5代谢表型。方法采用LC-MS测定HK-5在五个种属肝微粒体中孵育不同时间点后的剩余浓度;在人肝微粒体中使用化学抑制剂对各CYP亚酶特异性抑制,比较化学抑制剂对HK-5的抑制率。结果 HK-5在5个种属的肝微粒体中体外代谢半衰期(T1/2)分别为42.5,38.3,70.7,70.0,60.9 min,肝微粒体固有清除率(CLint)分别为0.033,0.036,0.020,0.020,0.023ml·(min·mg蛋白)-1,体内固有清除率(CL’int)分别为32.7,64.8,29.7,78.8,34.2ml·(min·mg)-1。HK-5在SD大鼠肝微粒体和人肝微粒体代谢速率相近,相对较快;在猴、比格犬和小鼠肝微粒体中代谢速率相近,均比较慢;代谢速率存在一定的种属差异。代谢表型实验中发现HK-5在人肝微粒体中主要经CYP3A4,CYP2D6和CYP2A6三种亚酶催化代谢。结论 HK-5在人和SD大鼠肝微粒体中有相近的T1/2和CLint,后期体内代谢实验可选用SD大鼠进行研究;HK-5由多种CYP亚酶代谢,代谢性药物相互作用发生概率降低。
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