2-芳基取代苯/吡啶并咪唑衍生物的合成及生物活性研究

作者：顾秀; 焦民茹; 陆冰榴; 张浩; 李建其^*; 张庆伟^*

来源：中国药物化学杂志, 2021, 31(11): 863-871.

DOI：10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2021.11.001

• 2-芳基取代苯/吡啶并咪唑
• 多靶点
• 抗肿瘤细胞增殖活性
• 合成

目的设计、合成系列2-芳基取代苯/吡啶并咪唑衍生物,进行化合物体外抗肿瘤细胞增殖活性测试,选择活性较好的化合物进行表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(KDR)和肝细胞生长因子受体(c-Met)激酶抑制活性测试。方法以6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮为起始原料,经过氯代、偶联、缩合、环合反应制备目标化合物5a～5m。选择人肺癌细胞A549和人胃癌细胞SNU-5进行体外抗肿瘤增殖活性筛选,对活性较优的化合物进行体外激酶(EGFR、KDR和c-Met)抑制活性测试。结果与结论共合成13个未见文献报道的新化合物,结构经MS、1H-NMR谱确证。体外抗肿瘤细胞活性研究结果表明,化合物5a和5f在测试浓度下显示出优于对照药物厄洛替尼的抗增殖活性;在测试浓度下化合物对A549抗增殖活性与阳性对照药厄洛替尼相比未见提高,在1μmol·L-1浓度时化合物5a活性稍弱于阳性对照药,且苯并咪唑类衍生物活性略优于吡啶并咪唑类衍生物。选择化合物5a进行体外激酶抑制活性测试,结果显示其对EGFR、KDR及c-Met三种激酶抑制活性较弱,提示化合物5a有进一步结构改造的空间,推测喹唑啉环6,7位不同取代基可能对活性产生影响。本研究初步明确了2-芳基取代苯/吡啶并咪唑衍生物主要修饰位点,为后续深入研究构效关系提供指导。

• 单位
  中国医药工业研究总院; 化学化工学院; 上海医药工业研究院; 上海工程技术大学