噻唑类葡萄糖激酶激动药的三维定量构效关系与理性设计

作者：梁佳龙; 张悦弘; 吴永新; 张鑫磊; 张东旭; 刘雪英^*

来源：中国药师, 2019, 22(09): 1711-1716.

• 葡萄糖激酶
• 2型糖尿病
• 三维定量构效关系
• 比较分子力场分析
• 基于片段生长的理性分子设计

目的:构建噻唑类葡萄糖激酶(GK)激动药的三维定量构效关系(3D-QSAR),并进行理性设计。方法:运用比较分子力场分析(Co MFA)的方法,构建噻唑类GK激动药的3D-QSAR模型,通过晶体复合物结构对模型进行验证。对复合物中配体激动剂进行基于片段生长的理性设计,预测所设计分子的活性、药代动力学性质及毒性。结果:高精度的GK激动剂的3DQSAR模型为Co MFA:q2=0.673,r2=0.908;其中q2为交叉验证系数,r2为非交叉验证系数,激动药与受体蛋白之间的作用模式结果与构建的模型表现一致,18号化合物为全新化合物。结论:GK激动药的3D-QSAR模型可为GK激动药提供理性设计的理论基础,设计得到的分子口服吸收良好、生物预测活性较高,有望成为新的抗2型糖尿病药物分子。

• 单位
  中国人民解放军空军军医大学