创建工程酵母和大肠杆菌从头合成候选药物淫羊藿素（英文）

作者：王平平; 李超静; 李晓东; 黄文俊; 王燕; 王加莉; 张燕君; 杨晓满; 严兴^*; 王瑛^*; 周志华^*

来源：Science Bulletin, 2021, 66(18): 1906-1916.

淫羊藿素是中药淫羊藿的主要活性成分,作为晚期肝癌的候选药物已经进入Ⅲ期临床试验.本研究从淫羊藿中挖掘与鉴定了一个异戊烯基转移酶EsPT2,其高效催化山奈酚(KAE)的C8异戊烯基化合成8-异戊烯基山奈酚(8P-KAE);从大豆中鉴定了催化8P-KAE的C4’÷OH甲基化的甲基转移酶GmOMT2,搭建了一条淫羊藿素的人工生物合成途径.通过引入11个外源基因以及改造12个酵母内源基因,构建了高产8P-KAE的酵母底盘.由于GmOMT2对低pH敏感,导致在酵母细胞质中表达失去活性.通过将GmOMT2定位于8P-KAE酵母底盘中具有更高pH的线粒体中,或将8P-KAE酵母底盘与表达GmOMT2大肠杆菌共培养,实现了淫羊藿素的合成,其产量分别为7.2和19.7 mg/L.该研究不仅鉴定了两个新的生物元件,首次实现了淫羊藿素的从头人工合成,为规模化制备淫羊藿素及其他异戊烯基化黄酮奠定了基础,同时也为解决合成生物学研究中普遍面临的生物元件pH不适配性问题提供了新策略.

• 单位
  河南大学; 中国科学院大学