新型褪黑素1型和2型受体激动及5-羟色胺2C受体拮抗剂GW117抗抑郁、抗焦虑作用及机制

作者：杨雅琪; 杨秋实; 木热扎提·提力瓦尔地; 高娜娜; 顾为; 李晓蓉^*; 金增亮^*

来源：中国药理学与毒理学杂志, 2023, 37(06): 401-410.

DOI：10.3867/j.issn.1000-3002.2023.06.001

• 抑郁症
• 焦虑症
• GW117
• 褪黑素受体
• 单胺系统
• 神经再生

目的 评价具有褪黑素1型和2型(MT1/MT2)受体激动及5-羟色胺2C(5-HT2C)受体拮抗作用的新型化合物GW117的抗焦虑和抗抑郁作用，并探究其可能机制。方法 ICR小鼠在测定蔗糖偏嗜率基线后，按照蔗糖偏嗜率均衡分为正常对照组、模型组、模型+阳性药阿戈美拉汀(Ago,20和40 mg·kg-1)组、模型+GW117(5,10,20和40 mg·kg-1)组。正常对照组常规饲养，其余组进行5周慢性不可预知性温和刺激(CUMS)建立CUMS模型。造模5周后开始给药，各组连续ig给药6周后，采用蔗糖偏嗜、强迫游泳、悬尾、高架十字迷宫和新奇抑制摄食实验评价GW117的抗焦虑和抗抑郁行为效应；采用免疫荧光染色法检测小鼠海马齿状回新生神经元密度；高效液相色谱-电化学检测法检测海马组织中神经递质5-HT、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)的含量。结果 与正常对照组比较，模型组小鼠在蔗糖偏嗜实验中蔗糖偏嗜率显著降低(P<0.01)，强迫游泳实验和悬尾实验中不动时间显著延长(P<0.05,P<0.01)，新奇抑制摄食实验中摄食潜伏期显著延长(P<0.01)，高架十字迷宫实验中进入开臂时间(OT)百分比和进入开臂次数(OE)百分比显著减少(P<0.01)；海马齿状回新生神经元密度和海马组织DA含量显著减少(P<0.05)。与模型组比较，模型+Ago 40 mg·kg-1组和模型+GW117(20和40 mg·kg-1)组小鼠蔗糖偏嗜率显著升高(P<0.05,P<0.01)；模型+Ago(20和40 mg·kg-1)组和模型+GW117(5,10,20和40 mg·kg-1)组小鼠强迫游泳不动时间显著缩短(P<0.01)；模型+Ago 40 mg·kg-1组和模型+GW117(10,20和40 mg·kg-1)组悬尾不动时间和摄食潜伏期显著缩短(P<0.05,P<0.01)；模型+Ago 40 mg·kg-1组和模型+GW117(20和40 mg·kg-1)组小鼠OE百分比显著增加(P<0.01)，模型+Ago 40 mg·kg-1组和模型+GW117(20和40 mg·kg-1)组小鼠OT百分比显著增加(P<0.05,P<0.01)；模型+Ago(20和40 mg·kg-1)组和模型+GW117(10,20和40 mg·kg-1)组海马齿状回新生神经元密度显著增加(P<0.05,P<0.01)；模型+Ago(20和40 mg·kg-1)组和模型+GW117(5,10和20 mg·kg-1)组小鼠海马组织5-HT含量显著增加(P<0.05,P<0.01)。结论 GW117具有抗焦虑和抗抑郁作用，其作用机制可能与增加CUMS模型小鼠海马齿状回新生神经元数量和升高海马5-HT含量有关。

• 单位
  基础医学院; 首都医科大学; 首都医科大学附属北京朝阳医院; 首都医科大学附属北京世纪坛医院