二甲双胍对阿尔茨海默症模型大鼠认知功能障碍及PI3K/Akt通路的影响

作者：王百乔; 林小茹; 韩敏; 刘煜^*; 唐超玲

来源：实验动物与比较医学, 2021, 41(04): 313-320.

DOI：10.12300/j.issn.1674-5817.2020.185

• 二甲双胍
• 阿尔茨海默症
• 磷脂酰肌醇-3-激酶
• 蛋白激酶B
• 认知功能障碍
• 大鼠

目的探讨二甲双胍(metformin,Met)对阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)大鼠磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)通路及认知功能障碍的影响。方法取SD大鼠50只,用随机数字表法分为正常组(Normal组)、AD模型组(AD组)、Met低剂量(50 mg/kg)组、Met中剂量(100 mg/kg)组、Met高剂量(200 mg/kg)组,每组10只;除Normal组外,其余各组大鼠均在双侧脑室注射10μL链脲霉素(3 mg/kg)建立AD模型。造模成功后开始给药,Met组灌胃给予相应剂量的Met溶液,Normal组和AD组灌胃给予等量生理盐水,各组连续给药14 d,1次/d。末次给药后用Morris水迷宫试验检测大鼠空间认知功能。处死大鼠,取海马组织,用ELISA法检测海马组织中β-淀粉样蛋白42(β-amyloid protein 42,Aβ42)与磷酸化Tau蛋白(p-tau)含量;用HE染色法观察海马组织中神经元病理变化;用免疫组织化学法检测PI3K阳性表达;用蛋白质印迹法检测海马组织中PI3K、磷酸化Akt(p-Akt)、胰岛素受体底物-1(insulin receptor substrate-1,IRS-1)、糖原合酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3,GSK-3)蛋白相对表达水平。结果与Normal组相比,AD组大鼠海马可见神经元细胞排列紊乱、减少等病理损伤,大鼠穿越平台次数、原平台象限游泳距离与总距离的比值、游泳时间与总时间的比值均明显减少(P<0.05),海马组织中PI3K、p-Akt和IRS-1蛋白表达水平均明显降低(P<0.05),平均逃避潜伏期延长(P<0.05),海马组织Aβ42及p-tau含量、GSK-3蛋白表达明显升高(P<0.05);与AD组相比,Met低、中、高剂量组大鼠海马组织的病理损伤减轻,大鼠穿越平台次数、原平台象限游泳距离与总距离的比值、游泳时间与总时间的比值均明显增加(P<0.05),海马组织PI3K、p-Akt、IRS-1蛋白表达水平明显升高(P<0.05),平均逃避潜伏期缩短(P<0.05),海马组织Aβ42及p-tau含量、GSK-3蛋白表达明显降低(P<0.05),且Met各剂量组上述指标呈剂量依赖性。结论 Met可激活AD大鼠海马组织PI3K/Akt通路,降低海马组织p-tau、Aβ42含量,改善AD大鼠认知障碍。

• 单位
  海南医学院第一附属医院