γ分泌酶抑制剂DAPT对过敏性鼻炎小鼠模型的影响及作用机制

作者：刘亮亮; 祝康; 夏翠; 庄鹏晖; 郑国玺^*; 王正辉

来源：中华临床免疫和变态反应杂志, 2019, 13(05): 348-354.

DOI：10.3969∕j.issn.1673-8705.2019.05.003

• 分泌酶抑制剂
• Th1/Th2
• 过敏性鼻炎
• BALB/c小鼠

目的观察γ-分泌酶抑制剂(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰基-L-2-苯基甘氨酸叔丁酯[(3,5-difluorophenylacetyl)-L-alanyl-L-2-phenylglycine tert-butyl ester,DAPT]对过敏性鼻炎小鼠模型的影响并分析其作用机制,为过敏性鼻炎寻求新的药物治疗提供理论基础。方法 32只无特定病原体(specific pathogen free,SPF)级BALB/c小鼠随机等量分成4组,标准喂养1周后,于第1、5、9、12天对小鼠进行处理:对照组给予标准的磷酸盐缓冲溶液(phosphate buffer saline,PBS) 0. 4 ml腹腔注射,模型组给予卵清蛋白(ovalbumin,OVA)混悬液0. 4 ml腹腔注射;并于第13～20天对不同组小鼠进行滴鼻处理:对照组小鼠给予标准的PBS溶液滴鼻,模型组用含10%OVA的PBS溶液滴鼻,均10μl/侧每天;二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide,DMSO)组和DAPT组小鼠的给药时间、剂量及用药均同模型组,并于每次给药前30 min腹腔分别注射DMSO和DAPT混悬液0. 4 ml。四组小鼠均在最后一次滴鼻后12 h时处死并收集标本。通过症状观察、HE染色、酶联免疫吸附等观察DAPT对过敏性鼻炎小鼠的影响并分析其作用机制。结果 DAPT组小鼠临床症状评分(2. 18±0. 56)与对照组接近(1. 75±0. 23),均明显低于模型组(6. 89±1. 2),差异有统计学意义(P<0. 05)。与模型组(13. 78±3. 06、7. 89±1. 38)和DOSM组(13. 26±0. 21、7. 17±0. 86)相比,DAPT组小鼠挠比次数、打喷嚏次数明显减少,分别为5. 57±0. 53、3. 25±0. 86,差异有统计学意义(P<0. 05)。模型组小鼠鼻腔黏膜中大量炎性细胞浸润,腺体增生明显,而DAPT组小鼠鼻腔黏膜已开始修复,与模型组相比,炎性细胞明显减少,腺体增生和间质水肿也明显减轻。DAPT组小鼠IgE的表达量(6. 741 2±0. 52)、IL-4的表达量(11. 279 5±0. 49)明显低于模型组(12. 132 7±0. 5、16. 563 4±0. 64)和DMSO组(12. 073 8±1. 30、16. 262 1±0. 50. 29),差异均有统计学意义(P<0. 05),与对照组表达量相比(6. 007 7±0. 91、10. 5729±1. 76)差异无统计学意义(P>0. 05);而DAPT组小鼠IFN-γ的表达量(9. 965 7±1. 68)则明显高于模型组(2. 557 0±1. 95)和DMSO组(1. 904 5±0. 48),差异有统计学意义(P<0. 05),与对照组表达量相比(11. 650 8±2. 36)差异无统计学意义(P>0. 05)。结论γ-分泌酶抑制剂DAPT能有效缓解过敏性鼻炎小鼠的过敏症状,改善鼻黏膜病理损伤和降低血清特异性抗体IgE的浓度; DAPT有可能通过调节Th1/Th2的平衡,促进Th0细胞向Th1方向分化,影响过敏性鼻炎的发生发展,对过敏性鼻炎有潜在的治疗价值。

• 单位
  西安交通大学第二附属医院; 西安交通大学