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摘要
目的：Lynch综合征作为一种常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征，基于肿瘤家族史对患者进行初筛是目前Lynch综合征筛查的主要手段。本研究旨在明确符合中国人Lynch综合征临床标准的结直肠癌患者最终确诊为Lynch综合征的比例，以及二代测序在Lynch综合征临床诊断中的应用。方法：2017年2月至2019年10月纳入85例就诊于国内7家医院（浙江大学医学院附属第二医院、北京协和医院、江苏省人民医院、北京大学第一医院、辽宁省肿瘤医院、四川大学华西医院和温州市中心医院）无血缘关系的符合中国人Lynch综合征临床标准的结直肠癌患者，利用含61个已报道与遗传性肿瘤相关基因的二代测序平台检测入组先证者的胚系突变。对于检出的临床意义不明的基因变异，通过一代测序、多重荧光PCR毛细管电泳检测肿瘤组织微卫星状态等手段判读该变异的致病意义。结果：符合中国人Lynch综合征临床标准的结直肠癌患者中，28.2%检测出Lynch综合征关键基因已知致病性或疑似致病性胚系突变，另外15.3%患者携带上述基因的临床意义不明的变异。通过对这些变异进行分析，本研究认为MLH1基因c.2240＿2 255 delCTGATCTATACAAAGT通读突变为遗传性结直肠癌的致病性突变；然而目前尚缺乏充足证据证明MLH3基因第2～11号外显子大片段重复与遗传性结直肠癌的发生存在密切联系。结论：本研究发现同样基于符合中国人Lynch综合征临床标准的结直肠癌患者，与既往利用一代测序的研究报道相比，二代测序并未提高Lynch综合征的确诊率。但是，二代测序会带来大量临床意义不明的突变。需要谨慎对待尚未明确的基因突变检测结果，必要时应该进行更深入的家系研究和更全面的分子检测以明确这些突变的致病意义。
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