ALK抑制剂brigatinib的合成工艺改进

作者：杨秀秀; 程明科; 季小惠; 翟鑫; 宫平

来源：中国药物化学杂志, 2017, 27(04): 292-296.

DOI：10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2017.04.007

• brigatinib(AP-26113)
• ALK抑制剂
• 非小细胞肺癌
• 合成工艺

目的对ALK抑制剂brigatinib(AP-26113)的合成工艺进行优化。方法以5-氟-2-硝基苯甲醚为原料,依次经取代、还原胺化、还原反应得到中间体2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺(5);以亚磷酸二乙酯为起始原料,依次经格氏反应、偶联、取代反应得到中间体2,5-二氯-N-(2-(二甲基亚膦酰基)苯基)嘧啶-4-胺(9);中间体5与9经取代反应得到目标产物brigatinib。结果与结论目标化合物的结构经MS、1H-NMR和13C-NMR确证。总收率为37.3%(以亚磷酸二乙酯计),纯度为99.9%(HPLC法)。优化后的工艺路线所用原料廉价易得、操作简便、条件温和、收率较高,可为工业化生产提供参考。

• 单位
  基于靶点的药物设计与研究教育部重点实验室; 沈阳药科大学