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摘要
目的 探讨基于组蛋白乙酰转移酶（HAT）/组蛋白脱乙酰酶（HDAC）平衡调控过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)/PI3K/Akt通路活化探讨黄连化浊胶囊对糖尿病大血管病变的影响。方法 40只载脂蛋白E(ApoE)基因剔除小鼠均建立糖尿病大血管病变模型，随机分为模型组、阿托伐他汀组、黄连化浊胶囊组、阿托伐他汀+黄连化浊胶囊组，每组10只。10只野生型C57小鼠为空白组。阿托伐他汀组小鼠灌胃阿托伐他汀10 mg/kg，黄连化浊胶囊组小鼠灌胃黄连化浊胶囊0.675 g/kg，阿托伐他汀+黄连化浊胶囊组小鼠灌胃给予阿托伐他汀10 mg/kg+黄连化浊胶囊0.675 g/kg，空白组及模型组小鼠灌胃等体积生理盐水，每天1次，连续8周。培养小鼠胸主动脉平滑肌细胞，分为空白组、人氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）组、ox-LDL+PPARγ沉默组、ox-LDL+PPARγ过表达组，除空白组采用等体积空白血清培养外，其他3组细胞均加入100μg/mL ox-LDL处理并采用含200μg/mL黄连化浊胶囊的血清共培养，ox-LDL+PPARγ沉默组进行PPARγ siRNA转染，ox-LDL+PPARγ过表达组转染PPARγ质粒。采用全自动生化分析仪检测小鼠血糖及血脂水平，H-E染色观察小鼠胸主动脉病理形态，流式细胞术检测平滑肌细胞凋亡率，蛋白质印迹法和qPCR分别检测细胞中HAT1、HDAC1、PPARγ、PI3K、Akt蛋白和mRNA的表达。结果 与模型组比较，阿托伐他汀组、黄连化浊胶囊组及阿托伐他汀+黄连化浊胶囊组小鼠餐后血糖、总胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇水平均降低，高密度脂蛋白胆固醇水平均升高（P均<0.05）；与模型组相比，阿托伐他汀组、黄连化浊胶囊组小鼠主动脉血管内壁层次紊乱改善，可见少量的泡沫细胞，阿托伐他汀+黄连化浊胶囊组小鼠胸主动脉血管内壁层次紊乱改善优于阿托伐他汀组及黄连化浊胶囊组。ox-LDL+PPARγ沉默组平滑肌细胞凋亡率低于ox-LDL组和ox-LDL+PPARγ过表达组（P均<0.05）；与ox-LDL组相比，ox-LDL+PPARγ沉默组平滑肌细胞中HAT1蛋白和mRNA表达均升高，而HDAC1、PPARγ、PI3K、Akt蛋白和mRNA表达均降低（P均<0.05）；与ox-LDL+PPARγ沉默组相比，ox-LDL+PPARγ过表达组平滑肌细胞中HAT1蛋白和mRNA表达均降低，HDAC1、PPARγ、PI3K、Akt蛋白和mRNA表达均升高（P均<0.05）。结论 黄连化浊胶囊可能通过抑制HAT表达促进HDAC1表达和PPARγ/PI3K/Akt通路活化，抑制糖尿病大血管病变小鼠代谢紊乱，增加平滑肌细胞凋亡，减少动脉斑块形成，发挥保护作用。
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单位甘肃中医药大学附属医院; 甘肃中医药大学
