罕见黏多糖贮积症ⅣA型致病基因GALNS突变谱和骨骼表型

作者：郑文彬; 胡静; 赵笛辰; 孙磊; 周冰娜; 姜艳; 王鸥; 夏维波; 邢小平; 李梅^*

来源：中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2021, 14(02): 114-125.

DOI：10.3969/j.issn.1674-2591.2021.02.003

• 黏多糖贮积症ⅣA型
• N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶
• 新突变
• 表型
• 基因型

目的分析罕见黏多糖贮积症ⅣA型(mucopolysaccharidosis typeⅣA,MPSⅣA)家系患者的临床特点,行致病基因突变研究,探讨MPSⅣA患者骨骼表型与基因突变谱的特点。方法纳入以步态异常、骨骼畸形为主要表现的3个家系4例患者,评估患者临床表现、骨转换生化指标、骨密度、骨影像学及MPS相关酶学指标。采用全外显子测序技术检测致病基因突变。复习文献,总结我国大样本MPSⅣA患者表型及基因型特点。结果 MPSⅣA型主要表型包括身材矮小(74.0%)、关节松弛(53.0%)、鸡胸(39.0%)、漏斗胸(36.0%)、膝内翻/外翻畸形(17.0%)。影像学以椎体扁平及前端鸟嘴样突出(51.0%)、脊柱后凸(30.0%)、脊柱侧弯(29.0%)、肋骨飘带征(28.0%)、股骨头变形(10.0%)为主要特点。75.5%患者有尿黏多糖定性阳性,90.7%患者血N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶(N acetylgalactosamine-6-sulfatase,GALNS)活性降低。本研究首次检出GALNS基因的5种新突变(p. Y190C、p. E192G、p. R259Y、p. A400P、c. 898+2T>A),影响GALNS蛋白的折叠、分子间相互作用及合成,致GALNS合成减少,使得多组织中糖胺聚糖堆积。我国大样本MPSⅣA患者GALNS基因以错义及无义突变最常见,其中c. 953T>G、c. 706C>G、c. 374C>T、c. 1097T>C为高频突变。结论 MPSⅣA是GALNS突变引起的罕见常染色体隐性遗传性溶酶体病。中国MPSⅣA患者以身材矮小、多部位骨骼畸形为主要表型,GALNS基因以错义及无义突变最常见,本研究首次发现GALNS的5种新突变,扩展了对MPSⅣA表型和致病基因突变谱的认识。

• 单位
  北京协和医院; 中国医学科学院北京协和医学院