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摘要
目的:运用网络药理学和分子对接探讨大黄-三七配伍治疗脑出血的作用机制。方法:运用中药系统药理学数据库和分析平台(TCMSP)以及文献查找获取大黄和三七的活性成分，以口服生物利用度(OB)≥30%和类药性(DL)≥0.18为阈值进行筛选，通过Swiss Target Prediction预测活性成分靶点；从人类基因综合数据库(GeneCard)、在线人类孟德尔遗传数据库(OMIM)、治疗靶点数据库(TTD)获取脑出血疾病基因，并筛选出与药物靶标的交集基因；运用STRING对交集基因进行蛋白-蛋白互作(PPI)分析，运用Cytoscape 3.7.1软件绘制“疾病-中药-化合物-交集基因”网络图、PPI网络图，运用Metascape数据分析平台进行基因本体(GO)富集以及京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析；利用分子对接技术对关键靶点和化合物的相互作用进行验证，并通过动物实验验证大黄-三七药对对磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)通路以及Bcl-2家族促凋亡蛋白(Bax)、Bcl-2家族抗凋亡蛋白(Bcl xL)的影响。结果:最终筛选获得大黄-三七药对有效成分31个，潜在靶点486个，与脑出血交集靶点130个，PPI获得关键靶点信号转导激活转录因子3(STAT3)、酪氨酸激酶(SRC)、丝裂原激活的蛋白激酶1(MAPK1)、肿瘤蛋白p53(TP53)、磷脂酰肌醇3激酶α亚单位(PIK3CA)、Harvey肉瘤病毒癌基因同源物(HRAS)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(AKT1)。GO和KEGG富集分析后共获得符合筛选标准的条目2 137条和188条，主要涉及磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K-AKT)信号通路、Ras相关蛋白1(Rap1)信号通路、晚期糖基化终产物及其受体(AGE-RAGE)信号通路、丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)信号通路等。分子对接结果显示，筛选的化合物与潜在靶点大部分有良好的结合能力。动物实验显示，三七-大黄药对可改善脑出血大鼠脑组织病理损伤，减少细胞凋亡率，显著升高脑出血大鼠脑组织PI3K、磷酸化的AKT(p-AKT)、Bcl xL表达，降低Bax表达。结论:本研究初步揭示了大黄-三七配伍多成分、多靶点、多通路治疗脑出血的机制，验证了大黄-三七药对通过激活PI3K/AKT通路，降低神经元凋亡，保护脑组织，为今后临床上使用大黄-三七配伍治疗脑出血提供了一定依据。
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