分泌型蛋白质GREM1在体-肺分流性肺动脉高压中的作用

作者：刘旭; 邓红玉; 周平^*

来源：中国胸心血管外科临床杂志, 2021, 28(04): 479-487.

• 先天性心脏病
• 体-肺分流
• 肺动脉高压
• 肺血管重构
• 骨形态发生蛋白拮抗因子

目的探讨骨形态发生蛋白(BMP)拮抗因子GREM1作为先天性心脏病相关肺动脉高压(CHD/PAH)患者BMP信号通路活性下调机制的可能。方法外科手术建立大鼠体-肺分流性PAH模型。术后12周,右心导管及心脏超声测量右心系统血流动力学指标及形态学指标,心、肺、血标本取材。计算右心肥厚指数,评估肺血管重构情况,检测肺组织BMP信号通路相关蛋白及GREM1的表达变化及血浆GREM1浓度。体外培养肺动脉内皮细胞(PAECs),研究GREM1对PAECs增殖及凋亡的影响。结果体-肺分流大鼠模型成功再现了CHD/PAH的PAH状态。在分流性肺组织中,缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)表达水平无改变(P>0.05),GREM1表达增加,但BMP信号通路组份的表达下降(P<0.05),而矫正体-肺分流可逆转这一趋势(P<0.05)。免疫组织化学染色显示重构的肺小动脉中GREM1表达增加(P<0.05)。体外细胞实验显示,增殖的PAECs中BMP信号通路相关蛋白下调而GREM1表达和分泌显著升高(P<0.05),且GREM1通过拮抗BMP信号通路显著促进PAECs的增殖并抑制其凋亡(P<0.05)。此外,体-肺分流大鼠的血浆GREM1显著升高且与肺血流动力学参数密切相关(P<0.05)。结论体-肺分流引起肺组织GREM1表达升高,而升高的GREM1通过下调BMP信号通路活性诱导肺血管重构,促进肺动脉高压的形成。此研究结果为CHD/PAH肺组织BMP信号通路活性下调机制提供了一种新的解释。

• 单位
  湖南省肿瘤医院; 中南大学湘雅三医院