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摘要
目的 突触外γ氨基丁酸A型受体(GABAA受体)是镇静催眠的潜在靶点。相比传统的突触内GABAA受体变构调节剂，作用于突触外GABAA受体的镇静催眠药具有保持睡眠结构和不良反应轻的优势。通过前期筛选，发现在一系列喹唑啉酮类化合物中，9050表现出强大且稳定的镇静催眠效应。爪蟾卵母细胞电压钳实验表明，9050对突触外GABAA受体和突触内GABAA受体均具有调节作用。本研究主要采用皮质脑电分析技术评价9050对小鼠睡眠的影响，并与唑吡坦(zolpidem,ZPD)、加波沙朵(gaboxado,THIP)、甲喹酮(methaqualone,MTQ)等镇静催眠药物进行比较，以探讨突触外受体在9050促睡眠效应中的作用。方法 C57小鼠ip给予化合物9050和阳性对照药物ZPD,MTQ和THIP后，观察并记录小鼠翻正反射消失率、诱导时间和持续时间，采用不引起翻正反射消失的最高药物剂量为脑电记录的最高剂量，评价化合物9050的镇静催眠作用。C57小鼠连续10 d每天分别给予9050(1 mg·kg-1),ZPD(10 mg·kg-1),THIP(5 mg·kg-1)或MTQ(24 mg·kg-1)，并记录分析基线(BSL)、给药期间的10 d以及撤药2 d的脑电变化，评价9050的耐受性和戒断反应。此外，δ-KO鼠和同窝WT鼠分别给予9050(1 mg·kg-1),ZPD(10 mg·kg-1),THIP(5 mg·kg-1)和MTQ(24 mg·kg-1)，记录脑电，研究9050对突触外GABAA受体的调节作用。结果 9050缩短NREM睡眠潜伏期，延长NREM睡眠时间，减少短暂清醒频率，显著改善睡眠连续性，一定程度上增强睡眠稳定性，同时显著增强NREM睡眠中的SWA活性。与阳性对照药物相似，9050慢性给药也产生药效耐受现象，但戒断2 d内没有引起负面的睡眠影响。在给予9050后，WT小鼠清醒比率减少，NREM睡眠显著增加，REM睡眠比率减少，短暂清醒显著减少，而δ-KO鼠中没有这些作用。对于WT小鼠，9050对NREM和REM睡眠发作次数没有影响，但在δ-KO小鼠中均显著增加。在WT小鼠中，给予9050后NREM睡眠的平均持续时长增加，但在δ-KO小鼠中显著减少。结论 在小鼠脑电模型上，9050表现出显著的睡眠促进作用，缩短睡眠潜伏期，延长睡眠时间，且不影响REM睡眠，促进NREM睡眠，增强delta波活性和增强睡眠稳定性。其中增强delta波活性和睡眠稳定性的作用可能与含有δ亚基的突触外GABAA受体有关。9050慢性给药条件下存在耐受性，但停药后没有引起反跳失眠。本研究为新型镇静催眠药物的研发提供了思路。
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单位药物研究所
