比特拉韦关键中间体的合成工艺改进

作者：于立国; 孙光祥; 张云然; 朱怡君; 王兵

来源：中国医药工业杂志, 2021, 52(02): 203-206.

DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2021.02.007

• 比特拉韦
• 中间体
• 手性
• D-丙氨酸
• 合成工艺

本研究以N-叔丁氧羰基-D-丙氨酸(2)为起始原料,经缩合得N-叔丁氧羰基-D-丙氨肟酸(3),3与环戊二烯经氧化和Diels-Alder反应得[(R)-1-[(1S,4R)-2-氧杂-3-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-基]-1-氧代丙基-2-基]氨基甲酸叔丁酯(4),4经催化氢化得到[(R)-1-[(1S,4R)-2-氧杂-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-1-氧代丙基-2-基]氨基甲酸叔丁酯(5),5再经水解、Boc保护、催化氢化和脱保护成盐制得比特拉韦关键中间体(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐(1),总收率43%,产品纯度99.65%,ee 99.74%。其中,化合物5未见文献报道,5到叔丁基[(1S,3R)-3-羟基环戊基]氨基甲酸酯(7)的合成路线亦未见文献报道。该路线中,2作为手性辅基对于Diels-Alder反应表现出很好的底物诱导作用,实现了不对称合成;反应条件温和,避免了原研工艺中易燃易爆等危险试剂的使用。