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摘要
目的探讨不同免疫抑制剂或免疫抑制剂组合对新发供者特异性抗体（dnDSA）生成的抑制作用。方法对BABL/c小鼠和C57BL/6小鼠采用连续腹腔注射脾细胞的方法建立稳定产生dnDSA的小鼠模型。建模成功后,将成模小鼠分10组每组8只,分别给予吗替麦考酚酯(MMF,300mg.kg-1·d-1),西罗莫司(0.3 mg·kg-1·d-1),他克莫司(0.9 mg·kg-1·d-1),环孢素A(45mg·kg-1·d-1),MMF(150 mg·kg-1·d-1)+他克莫司(0.45 mg·kg-1·d-1),MMF(150mg·kg-1·d-1)+环孢素A(22.5 mg·kg-1·d-1),MMF(150 mg·kg-1·d-1)+西罗莫司(0.15mg·kg-1·d-1),西罗莫司(0.15 mg·kg-1·d-1)+他克莫司(0.45 mg·kg-1·d-1),西罗莫司(0.15mg·kg-1·d-1)+环孢素A(22.5mg·kg-1·d-1)和等体积的生理盐水,连续灌胃4周。4周后采集各组血标本,用流式细胞术检测各组dnDSA水平。结果 （1）4周后,BABL/c组、C57BL/6组小鼠的dnDSA水平分别为88.86%、25.58%,与对照组（25.33%）比较,BABL/c组dnDSA水平明显升高（89.23%与25.33%;P<0.001）,而C57BL/6组则无明显变化（25.58%与25.33%;P=0.259）。因此,选用BABL/c小鼠作为建模小鼠。（2）对成模BABL/c小鼠连续给药4周后,单药组dnDSA水平:MMF为29.31%,西罗莫司为46.33%,环孢素A为57.10%,他克莫司为66.35%,与致敏组（89.23%）对比均明显下降（P值分别为:P<0.001,P<0.001,<0.001,P<0.009）。组间对比后,4种免疫抑制剂疗效为:MMF>西罗莫司>环孢素A=他克莫司。组合方案组中,MMF+西罗莫司组、MMF+他克莫司组、MMF+环孢素A组、西罗莫司+环孢素A组、西罗莫司+他克莫司组的dnDSA分别为31.00%,33.12%,45.18%,44.62%,61.60%;且均低于致敏组（P值分别为:P<0.001,P<0.001,P<0.001,P<0.001,P<0.015）。组间对比后,组合方案的疗效为:MMF+他克莫司=MMF+西罗莫司>MMF+环孢素A=西罗莫司+环孢素A=西罗莫司+他克莫司。结论对dnDSA产生的抑制效果,在单药治疗中:MMF>西罗莫司>环孢素A=他克莫司;组合方案中:MMF+他克莫司=MMF+西罗莫司>MMF+环孢素A=西罗莫司+环孢素A=西罗莫司+他克莫司。由于临床以联合用药为主流方案,本研究结果提示,MMF+他克莫司方案可以最大限度的抑制dnDSA的产生,该结论仍需临床研究加以证实。
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单位成都市第三人民医院; 四川大学
