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摘要
氨基甲酰磷酸合成酶1 (CPS1)参与尿素循环中的第一步反应,为细胞嘧啶和精氨酸的合成提供前提分子,促进肿瘤细胞的增殖与生长。研究发现CPS1在多种肿瘤中高表达,包括结直肠癌、肺癌等,且其过表达与肿瘤的不良预后有关。因此,小分子靶向抑制肿瘤中CPS1的功能,可能为过表达CPS1的癌症患者提供治疗益处。本研究对CPS1的功能进行体外研究,发现过表达CPS1能够增强结直肠癌细胞HCT15的迁移能力。此外,基于CPS1已有的晶体结构联合高通量虚拟筛选方法,筛选得到8个候选小分子化合物,经体外抗增殖活性评价,发现化合物3对结直肠癌HCT15、HCT116细胞系都有较好的抗增殖活性[HCT15的半数抑制浓度(IC50)为7.69±1.10μmol·L-1,HCT116的IC50为13.53±0.46μmol·L-1],分子对接和动力学模拟研究表明化合物3能够靶向抑制CPS1活性。通过体外研究发现化合物3能够显著减弱结直肠癌细胞系的迁移能力,同时还发现化合物3能够阻断结直肠癌细胞的S期进程和诱导凋亡。总而言之,本研究发现化合物3是靶向CPS1的潜在小分子抑制剂,为靶向干预小分子治疗药物的开发提供实验依据和理论基础,以化合物3为母核进一步优化其抗肿瘤活性和治疗潜力,为CPS1相关肿瘤患者提供广阔的治疗前景。
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