拉帕替尼和阿司匹林双联化合物的设计、合成及其体外活性研究

作者：袁盼盼; 郭凯丽; 姚琳; 过晓芳; 刘继平; 王斌^*; 王国全; 朱星枚^*

来源：中国医药导报, 2023, 20(16): 16-20.

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2023.16.03

• 阿司匹林
• 拉帕替尼
• 孪药
• 分子对接
• HER2阳性乳腺癌

目的 设计、合成拉帕替尼和阿司匹林双联化合物，探究其体外活性。方法 采用拼合原理，以拉帕替尼和阿司匹林为原料合成孪药(CompdⅠ)。将人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌细胞BT474分为空白组、阿司匹林组、拉帕替尼组、CompdⅠ组。CCK-8法和平板克隆法测定半数抑制浓度(IC50)和细胞克隆形成率；分子对接考察CompdⅠ与AMPK/mTOR通路蛋白及环氧合酶1蛋白的结合情况；Western blot揭示AMPK/mTOR通路蛋白的表达水平。结果 以拉帕替尼和阿司匹林为原料经过缩合反应合成CompdⅠ，产率为78%，熔点为101.7～102.7℃。培养24、48、72 h,CompdⅠ与拉帕替尼和阿司匹林的IC50比较，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。与空白组比较，阿司匹林组、拉帕替尼组、CompdⅠ组的克隆形成率更低；与阿司匹林组、拉帕替尼组比较，CompdⅠ组的克隆形成率更低，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。CompdⅠ与表皮生长因子受体(EGFR)、HER2、AMPK、Akt1和mTOR结合能绝对值均≥5 kcal/mol，与EFGR、Akt1、mTOR对接能较拉帕替尼更低，但与环氧合酶1不能结合。与空白组比较，CompdⅠ组和拉帕替尼组EGFR、HER2、p-Akt1-Ser124、p-Akt1-Ser169、Akt1、p-mTOR及mTOR下调，阿司匹林组p-Akt1-Ser169、p-mTOR下调，CompdⅠ组p-AMPK和AMPK上调，拉帕替尼组AMPK上调，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。与拉帕替尼组比较，CompdⅠ组p-AMPK上调，差异有高度统计学意义(P<0.01)。结论 CompdⅠ有更强的抗HER2阳性乳腺癌增殖活性，其主要通过激动AMPK，抑制HER2/mTOR通路发挥作用。

• 单位
  中国人民解放军空军军医大学; 陕西中医药大学; 西安工业大学