用于增强口服吸收的肠MCT1靶向的阿糖胞苷前药设计与评价

作者：覃柳馨; 陈卫卫; 王刚; 赵立春; 王洋^*

来源：中国医药工业杂志, 2020, 51(12): 1570-1610.

DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2020.12.011

• 阿糖胞苷
• 单羧酸转运蛋白1
• 靶向
• 稳定性
• 渗透性
• 生物利用度
• 口服给药

肠单羧酸转运蛋白1(MCT1)在全肠段大量表达,主要负责短链脂肪酸的转运,因而是口服前药设计的理想靶点。阿糖胞苷为恶性淋巴瘤和急性白血病的一线用药,但膜渗透性和胃肠道稳定性差,不能口服给药。因此,本研究以肠MCT1为靶点,以丁二酸为转运体识别基团,设计合成了肠MCT1靶向的阿糖胞苷口服酰胺前药,用于提高其口服生物利用度。由于酰胺键良好的稳定性,该前药在pH 1.2和6.8的磷酸盐缓冲液中的降解半衰期达到10 h以上,在pH 7.4磷酸盐缓冲液、血浆和组织匀浆中则被快速降解而释出原型药。Caco-2细胞摄取和细胞转运试验结果表明,该前药的膜渗透性约是阿糖胞苷的9倍,存在H+依赖、温度依赖、MCT1介导的摄取机制。大鼠药动学试验结果显示,该前药口服给药后达峰时间约1.1 h,提示其能快速由肠道吸收入血,口服生物利用度达到32.1%,是原型药的3倍。以上研究表明,肠MCT1可作为口服前药设计的理想靶点。

• 单位
  广西中医药大学