摘要
目的:采用构效组学研究方法,阐释延胡索含有化合物结构与抗炎镇痛的药效物质。方法:在课题组前期体外筛选的基础上,开展延胡索生物碱体内药效研究,以靶点为桥梁,将延胡索中一类或多类化学成分结构与药效紧密关联,将延胡索生物碱所含成分结构与抗炎镇痛疾病靶点进行分子对接,依据对接评分和延胡索生物碱结构母核的不同进行构效组学研究,总结其结合优劣的规律。结果:延胡索生物碱在体内抗炎镇痛药效研究中有良好效果,初步筛选延胡索生物碱中53个化学成分和73个靶点;抗炎镇痛疾病靶点3 074个,将成分靶点与抗炎镇痛疾病靶点取交集,共得到42个直接作用靶点;经过蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)、分子对接等分析,最终得到延胡索生物碱的主要活性成分有延胡索乙素、巴马汀等,核心靶点为前列腺素内过氧化物合酶2(PTGS2)、代谢型谷氨酸受体5(GRM5)、雌激素受体α(ESR1)、钾依赖钠钙交换蛋白6(SLC6A4)、核蛋白转录因子(FOS)等;依据母核的不同将延胡索生物碱53个成分分为8类,其中原小檗碱类、小檗碱类、阿朴啡类三类成分多,并且与PTGS2、GRM5等靶点具有较好的结合,每组延胡索生物碱结构与对接评分关系呈现相同的规律。原小檗碱类结构中,母环的A环和D环上适当带有羟基、烷氧基或甲基的取代基有利于增强与两个靶点的结合活性。在小檗碱类结构中,含有13位甲基的结构对两个靶点结合更佳,推测甲基片段改变了成分结构与氨基酸残基的结合方式,极大地提高了其结合活性。结论:该研究采用构效组学研究方法,可以分析延胡索生物碱抗炎镇痛的物质基础,同时构效组学为中药药效物质的阐释提供新思路新方法。
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单位大连市第二人民医院; 辽宁中医药大学; 华润三九医药股份有限公司