EGFR/HER-1抑制剂通过能量代谢重编程发挥心肌细胞毒性作用

作者：陈丹娜; 吴绮丽

来源：循证医学, 2023, 23(06): 371-377.

DOI：10.12019/j.issn.1671-5144.2023.06.010

• EGFR/HER-1抑制剂
• 代谢重编程
• 心脏毒性

目的 探讨表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor/human epidermal growth factor receptor,EGFR/HER-1）抑制剂对心肌细胞毒性的作用及机制。方法 采用不同浓度（100 nmol/L、1μmol/L、10μmol/L）EGFR/HER-1抑制剂AG1478分别干预心肌细胞48 h，随后检测细胞上清的葡萄糖、乳酸的浓度；建立心肌细胞氧糖剥夺细胞模型，观察并检测AG1478对心肌细胞凋亡、ATP生成、线粒体膜电位的作用；AG1478干预心肌细胞后进行转录组测序，对结果进行KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)、差异表达基因、蛋白质互作网络分析。结果 AG1478使心肌细胞葡萄糖利用减少、乳酸产生增多，并且促进氧糖缺失诱导心肌细胞的死亡，且具浓度依赖性；AG1478使心肌细胞线粒体膜电位下降、减少ATP生成促进心肌细胞凋亡；AG1478影响心肌细胞丙酮酸代谢、半胱氨酸和蛋氨酸代谢、糖酵解代谢等能量代谢通路，使线粒体酶PCK2和乳酸脱氢酶LDHB等相关基因表达差异显著，并发现激活乳酸脱氢酶的LDHAL6B和线粒体酶PCK2存在相互作用的关系。结论 AG1478通过葡萄糖代谢重编程、线粒体损伤和能量代谢失衡促进心肌细胞凋亡，产生心肌细胞毒性。研究结果为临床预防EGFR/HER-1靶向药物治疗非小细胞肺癌的心肌细胞毒性提供重要依据。

• 单位
  广东省人民医院（广东省医学科学院）; 南方医科大学