SB239063对APPswe/PS1dE9小鼠Aβ生成的调控作用及机制研究

作者：严琪; 杜婴; 赵超; 张卓; 杨艾利; 苗建亭; 李柱一

来源：现代生物医学进展, 2017, 17(10): 1827-1833.

DOI：10.13241/j.cnki.pmb.2017.10.007

• 阿尔茨海默病
• p38丝裂原活化蛋白激酶
• β淀粉样蛋白
• β位点APP裂解酶1
• 早老素1

目的:探讨p38MAPK抑制剂SB239063对AD模型小鼠认知功能障碍及其脑内β-淀粉样蛋白(beta-amyloid protein,Aβ)表达情况的影响。方法:采用6月龄APPswe/PS1d E9(APP/PS1)双转基因雄性AD模型小鼠及同龄野生型(WT)C57BL/6J小鼠为研究对象,将小鼠随机分为SB239063-WT治疗组、WT对照组、SB239063-APP/PS1治疗组和APP/PS1对照组,治疗组小鼠接受腹腔注射SB239063药物溶液(用3%DMSO生理盐水溶液溶解,给药剂量为15 mg/kg),对照组小鼠接受腹腔注射相应体积的3%DMSO生理盐水溶液,1次/日连续给药6周。采用Morris水迷宫、蛋白质印迹法(Western Blot)和酶联免疫吸附法(ELISA)分别评估各组小鼠学习记忆功能、Aβ含量及其相关酶β-位点APP裂解酶1(BACE1)、早老素1(PS1)的表达水平。结果:水迷宫结果显示,与APP/PS1对照组相比,SB239063慢性治疗可以明显缩短APP/PS1小鼠找到隐藏平台所需的潜伏期(P<0.01),增加APP/PS1小鼠在目标象限停留时间百分比(P<0.01)和穿越原平台区域的次数(P<0.01);ELISA结果显示,给予SB239063治疗能够显著减少AD小鼠脑内可溶性Aβ1-42(P<0.05)、Aβ1-40(P<0.05)和Aβ寡聚体(P<0.01)的含量;Western blot结果显示,给予SB239063治疗后APP/PS1小鼠脑内皮层和海马组织中的p-p38MAPK(P<0.01)、BACE1(P<0.01)、PS1(P<0.01)的表达水平明显下降。结论:SB239063可能通过下调p38MAPK的磷酸化水平抑制BACE1和PS1的表达,从而减少Aβ的生成并且改善AD小鼠的学习记忆功能损害,提示SB239063对Aβ所造成的病理损害具有潜在的治疗作用。

• 单位
  唐都医院; 神经内科; 第四军医大学