一个Gly341Arg纯合突变所致遗传性FⅫ缺陷症近亲婚配家系的分析

作者：杨丽红; 金赛燕; 季伟丹; 程晓丽; 李小龙; 金艳慧; 王明山

来源：中华医学遗传学杂志, 2018, 35(01): 69-73.

• 凝血因子Ⅻ
• 纯合子
• 突变
• 系谱
• 近亲

目的对一个姨表近亲婚配的遗传性凝血因子Ⅻ(coagulation factor FⅫ.Ⅻ)缺陷症家系进行实验室表型和FⅫ基因突变的分析,探讨其分子发病机制。方法检测先证者及9名家系成员活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)等凝血常规功能、FⅫ活性(FⅫactivity,FⅫ:C)和FⅫ抗原(FⅫantigen,FⅫ:Ag)含量,进行表型诊断;用DNA直接测序法分析先证者FⅫ基因所有14个外显子、侧翼、5’和3’非翻译区及家系成员相应的突变位点区域,用反向测序证实突变。采用ClustalX-2.1-win软件分析突变氨基酸的保守性,并同时采用4个生物信息学评分软件(PolyPhen-2,PROVEAN,SIFT和MutationTaster)分析突变对蛋白质功能的影响。结果先证者(Ⅳ2)和哥哥(Ⅳ1)APTT明显延长(分别为61.6s和68.6s)FⅫ:C和FⅫ:Ag分别降低为12%、10%和11%、10%;先证者祖母(Ⅱ2)、外祖母(Ⅱ3)、父亲(Ⅲ2)、母亲(Ⅲ6)、大姑(Ⅲ1)和大姨(Ⅲ5)APTT正常,FⅫ:C和FⅫ:Ag均降低约为正常值的一半;先证者小姑(Ⅲ3)和大舅(Ⅲ1)各项指标及家系成员其它指标均正常。基因测序发现先证者(Ⅳ2)和其哥哥(Ⅳ1)FⅫ基因第10外显子存在c.1078G>A(p.Gly341Arg)纯合错义突变;先证者祖母(Ⅱ2)、外祖母(Ⅱ3)、父亲(Ⅲ2)、母亲(Ⅲ6)、大姑(Ⅲ1)和大姨(Ⅲ5)均存在p.Gly341Arg杂合错义突变;先证者小姑(Ⅲ3)和大舅(Ⅲ4)为正常野生型。ClustalX-2.1-win软件保守性分析结果表明,Gly341在同源物种间高度保守。4个生物信息学软件对该突变的预测结果一致:PolyPhen-2评分(0.934分)、PROVEAN评分(-6.214分)均预示为有害突变;MutationTaster评分(0.976分)预示可引起相应疾病;SIFT评分(0.01分)预示可影响蛋白质功能。结论 Gly341Arg纯合错义突变是该家系遗传性FⅫ缺陷症的分子发病机制,与先证者父母近亲结婚有关。

• 单位
  温州医科大学附属第一医院