内质网应激在二甲基甲酰胺致小鼠肝脏损伤中的作用

作者：王磊; 郑敏; 张蔓; 吴智君; 赵文锦; 程娟^*

来源：环境与职业医学, 2018, 35(12): 1123-1128.

DOI：10.13213/j.cnki.jeom.2017.18558

• 二甲基甲酰胺
• 亚急性
• 内质网应激
• CYP2E1
• 肝损伤

[目的]研究内质网应激在二甲基甲酰胺(DMF)亚急性染毒致小鼠肝脏损伤中的作用及机制。[方法] 8周龄雄性C57BL/6小鼠20只,随机分为对照组、低剂量组、中剂量组、高剂量组,各5只。DMF灌胃剂量分别为150 mg/kg·bw(低)、450 mg/kg·bw(中)、1 350 mg/kg·bw(高),对照组给予同等体积生理盐水。连续灌胃28 d,1次/d。末次染毒结束后,次日解剖。生化分析仪检测小鼠血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)的水平,HE染色观察肝脏组织病理学改变,Western blot法检测内质网应激标志性蛋白GRP94、GRP78及DMF代谢酶CYP2E1的表达水平。[结果] DMF各染毒组小鼠体重增长受到抑制,与对照组相比差异均有统计学意义(P<0.05),且随染毒剂量增加,抑制程度加重。与对照组相比,中、高剂量组小鼠肝脏系数增大,差异均有统计学意义(P<0.05)。中、高剂量组血清ALT水平升高,与对照组相比,差异有统计学意义(P<0.05),且高剂量组ALT水平较中剂量组高,差异有统计学意义(P<0.05)。DMF染毒组AST水平也表现出升高,但低、中剂量组与对照组相比,差异均无统计学意义(P>0.05),高剂量组与其他组相比,差异均有统计学意义(P<0.05)。肝脏病理学检测显示,低剂量组小鼠肝小叶汇管区周围可见细胞水肿,细胞质疏松浅染,出现空泡;中剂量组出现大面积细胞水样变性,细胞肿胀,细胞核皱缩,肝窦扩张;高剂量组中央静脉周围出现大量细胞嗜酸性变,胞浆浓缩,细胞核固缩,出现嗜酸小体;对照组小鼠未见异常改变。Western blot结果显示,低、中、高剂量组的GRP94、CYP2E1表达水平升高,与对照组相比差异均有统计学意义(P<0.05),且GRP94的表达水平随染毒剂量的升高呈剂量-效应关系。中、高剂量组GRP78表达水平与对照组相比,差异均有统计学意义(P<0.05)。[结论] DMF亚急性染毒可导致小鼠肝脏损伤,其机制可能与内质网应激有关。

• 单位
  中国疾病预防控制中心职业卫生与中毒控制所